投射ニューロンにおける新たな疼痛マーカーの発見とその分子制御による鎮痛法の確立

• 研究課題/領域番号: 20K09896
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分57010:常態系口腔科学関連
• 研究機関: 日本大学
• 研究代表者: 林 良憲 日本大学, 歯学部, 准教授 (80582717)
• 研究分担者: 篠田 雅路 日本大学, 歯学部, 教授 (20362238) ; 岩田 幸一 日本大学, 歯学部, 特任教授 (60160115)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 神経障害生疼痛 / オリゴデンドロサイト / IL-33 / NR2B / パッチクランプ / Fynキナーゼ / 神経障害性疼痛 / 三叉神経脊髄路核尾側亜核 / インターロイキン-33 / インターロイキン33 / GluN2B / Fyn kinase / アロディニア / インターロイキン

研究開始時の研究の概要

2次ニューロンから中枢神経へと痛みを伝達する投射ニューロンにおいて，神経障害性疼痛に特異的にサイトカインが誘導されることから，このサイトカインが神経伝達物質として機能するか否かを検討する。解剖学的に回路を明らかにするとともに，投射ニューロンに特異的に遺伝子を導入することで生体におけるサイトカインの重要性を探る。また，阻害剤等による行動薬理試験を行うことで，最終的に痛みの治療標的と成り得るか否か検討を行う。

研究成果の概要

口腔領域における神経障害生疼痛を解明するために眼窩下神経損傷モデルを用いて解析した。神経損傷後、三叉神経脊髄路核尾側亜核 (Vc) においてオリゴデンドロサイトでinterleukin-33 (IL-33) が増加することが分かった。また、VcのIL-33の中和により神経障害生疼痛が緩和された。一方、正常マウスの大槽内へのIL-33投与により機械アロディニアを誘発した。IL-33はVcニューロンのNR2Bを介したmEPSCの振幅を増大させた。IL-33はFynキナーゼを介してNR2Bをリン酸化した。IL-33誘発性の機械アロディニアはFynキナーゼ阻害薬の大槽内投与により有意に抑制された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

口腔領域の神経障害生疼痛には適した治療薬がなく、食事や会話などの日常生活に多大な影響を及ぼす。本病態を明らかにすることで多くの患者のQOLの向上に努めることが可能であるが、治療に関する基盤は未だ整っていない。このような中、世界に先駆けて、神経障害性疼痛の重要な治療標的としてIL-33が存在するということを明らかにすることができた。今後の神経障害生疼痛の治療に大いに貢献できる基盤を確立したものと考える。

研究成果

• [国際共同研究] Beijing Institute of Technology(中国)
• [国際共同研究] Beijing Institute of Technology(中国)
• [雑誌論文] Neonatal Injury Modulates Incisional Pain Sensitivity in Adulthood: An Animal Study (2023)
  • 著者名/発表者名: Soma Kumi、Hitomi Suzuro、Hayashi Yoshinori、Soma Chihiro、Otsuji Jo、Shibuta Ikuko、Furukawa Akihiko、Urata Kentaro、Kurisu Ryoko、Yonemoto Mamiko、Hojo Yasushi、Shirakawa Tetsuo、Iwata Koichi、Shinoda Masamichi
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 519 ページ: 60-72
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2023.03.018
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Astrocytic and microglial interleukin-1β mediates complement C1q-triggered orofacial mechanical allodynia (2023)
  • 著者名/発表者名: Hong Chaoli、Hayashi Yoshinori、Hitomi Suzuro、Kurisu Ryoko、Urata Kentaro、Shibuta Ikuko、Toyofuku Akira、Iwata Koichi、Shinoda Masamichi
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: 188 ページ: 68-74
  • DOI: 10.1016/j.neures.2022.10.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Age-related Changes in Trigeminal Ganglion Macrophages Enhance Orofacial Ectopic Pain After Inferior Alveolar Nerve Injury (2023)
  • 著者名/発表者名: FUJIWARA SHINTARO、URATA KENTARO、OTO TATSUKI、HAYASHI YOSHINORI、HITOMI SUZURO、IWATA KOICHI、IINUMA TOSHIMITSU、SHINODA MASAMICHI
  • 雑誌名: In Vivo 巻: 37 号: 1 ページ: 132-142
  • DOI: 10.21873/invivo.13062
  • 査読あり
• [雑誌論文] Microglial cathepsin E plays a role in neuroinflammation and amyloid β production in Alzheimer’s disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Xie Zhen、Meng Jie、Kong Wei、Wu Zhou、Lan Fei、Narengaowa、Hayashi Yoshinori、Yang Qinghu、Bai Zhantao、Nakanishi Hiroshi、Qing Hong、Ni Junjun
  • 雑誌名: Aging Cell 巻: 21 号: 3
  • DOI: 10.1111/acel.13565
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Nociceptor-derived Reg3γ prevents endotoxic death by targeting kynurenine pathway in microglia (2022)
  • 著者名/発表者名: Sugisawa Erika、Kondo Takeshi、Kumagai Yutaro、Kato Hiroki、Takayama Yasunori、Isohashi Kayako、Shimosegawa Eku、Takemura Naoki、Hayashi Yoshinori、Sasaki Takuya、Martino Mika?l M.、Tominaga Makoto、Maruyama Kenta
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 38 号: 10 ページ: 110462-110462
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110462
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Plastic changes in nociceptive pathways contributing to persistent orofacial pain (2022)
  • 著者名/発表者名: Shinoda Masamichi、Hitomi Suzuro、Iwata Koichi、Hayashi Yoshinori
  • 雑誌名: Journal of Oral Biosciences 巻: 64 号: 3 ページ: 263-270
  • DOI: 10.1016/j.job.2022.07.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased PPARgamma in the trigeminal spinal subnucleus caudalis due to neonatal injury contributes to incision-induced mechanical allodynia in female rats (2022)
  • 著者名/発表者名: Otsuji Jo、Hayashi Yoshinori、Hitomi Suzuro、Soma Chihiro、Soma Kumi、Shibuta Ikuko、Iwata Koichi、Shirakawa Tetsuo、Shinoda Masamichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 19314-19314
  • DOI: 10.1038/s41598-022-23832-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Age-Related Differences in Transient Receptor Potential Vanilloid 1 and 2 Expression Patterns in the Trigeminal Ganglion Neurons Contribute to Changes in the Palatal Mucosal Heat Pain Sensitivity (2022)
  • 著者名/発表者名: Oto Tatsuki、Urata Kentaro、Hayashi Yoshinori、Hitomi Suzuro、Shibuta Ikuko、Iwata Koichi、Iinuma Toshimitsu、Shinoda Masamichi
  • 雑誌名: The Tohoku Journal of Experimental Medicine 巻: 256 号: 4 ページ: 283-290
  • DOI: 10.1620/tjem.2022.J004
  • ISSN: 0040-8727, 1349-3329
  • 査読あり
• [雑誌論文] Butyric acid modulates periodontal nociception in <i>Porphyromonas gingivalis</i>-induced periodontitis (2022)
  • 著者名/発表者名: Murakami Naoki、Yoshikawa Kenji、Tsukada Kohei、Kamio Noriaki、Hayashi Yoshinori、Hitomi Suzuro、Kimura Yuki、Shibuta Ikuko、Osada Ayaka、Sato Shuichi、Iwata Koichi、Shinoda Masamichi
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ 巻: 64 号: 1 ページ: 91-94
  • DOI: 10.2334/josnusd.21-0483
  • NAID: 130008142667
  • ISSN: 1343-4934, 1880-4926
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pannexin 1 role in the trigeminal ganglion in infraorbital nerve injury‐induced mechanical allodynia (2022)
  • 著者名/発表者名: Kurisu Ryoko、Saigusa Tadashi、Aono Yuri、Hayashi Yoshinori、Hitomi Suzuro、Shimada Masahiko、Iwata Koichi、Shinoda Masamichi
  • 雑誌名: Oral Diseases 巻: - 号: 4 ページ: 14129-14129
  • DOI: 10.1111/odi.14129
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-33 induces orofacial neuropathic pain through Fyn-dependent phosphorylation of GluN2B in the trigeminal spinal subnucleus caudalis (2022)
  • 著者名/発表者名: Kimura Yuki、Hayashi Yoshinori、Hitomi Suzuro、Ikutame Daisuke、Urata Kentaro、Shibuta Ikuko、Sakai Atsushi、Ni Junjun、Iwata Koichi、Tonogi Morio、Shinoda Masamichi
  • 雑誌名: Brain, Behavior, and Immunity 巻: 99 ページ: 266-280
  • DOI: 10.1016/j.bbi.2021.10.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Periodontal acidification contributes to tooth pain hypersensitivity during orthodontic tooth movement (2021)
  • 著者名/発表者名: Osada Ayaka、Hitomi Suzuro、Nakajima Akira、Hayashi Yoshinori、Shibuta Ikuko、Tsuboi Yoshiyuki、Motoyoshi Mitsuru、Iwata Koichi、Shinoda Masamichi
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: 177 ページ: 103-110
  • DOI: 10.1016/j.neures.2021.11.007
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effect of low‐intensity pulsed ultrasound on orofacial sensory disturbance following inferior alveolar nerve injury: Role of neurotrophin‐3 signaling (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsuchimochi Akane、Endo Chitose、Motoyoshi Mitsuru、Tamura Miki、Hitomi Suzuro、Hayashi Yoshinori、Shinoda Masamichi
  • 雑誌名: European Journal of Oral Sciences 巻: 129 号: 5
  • DOI: 10.1111/eos.12810
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Orofacial Neuropathic Pain-Basic Research and Their Clinical Relevancies (2021)
  • 著者名/発表者名: Shinoda Masamichi、Imamura Yoshiki、Hayashi Yoshinori、Noma Noboru、Okada-Ogawa Akiko、Hitomi Suzuro、Iwata Koichi
  • 雑誌名: Frontiers in Molecular Neuroscience 巻: 14 ページ: 691396-691396
  • DOI: 10.3389/fnmol.2021.691396
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differential Expression and Distinct Roles of Proteinase-Activated Receptor 2 in Microglia and Neurons in Neonatal Mouse Brain After Hypoxia-Ischemic Injury (2021)
  • 著者名/発表者名: Liu Yicong、Li Hui、Hu Jiangqi、Wu Zhou、Meng Jie、Hayashi Yoshinori、Nakanishi Hiroshi、Qing Hong、Ni Junjun
  • 雑誌名: Molecular Neurobiology 巻: 59 号: 1 ページ: 717-730
  • DOI: 10.1007/s12035-021-02594-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pannexin 1-Mediated ATP Signaling in the Trigeminal Spinal Subnucleus Caudalis Is Involved in Tongue Cancer Pain (2021)
  • 著者名/発表者名: Ryo Koyama, Koichi Iwata, Yoshinori Hayashi, Suzuro Hitomi, Ikuko Shibuta, Akihiko Furukawa, Sayaka Asano, Tadayoshi Kaneko, Yoshiyuki Yonehara, Masamichi Shinoda
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 22 号: 21 ページ: 11404-11404
  • DOI: 10.3390/ijms222111404
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Stem cells from human exfoliated deciduous teeth attenuate mechanical allodynia in mice through distinct from the siglec-9/MCP-1-mediated tissue-repairing mechanism (2021)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Yoshinori、Kato Hiroki、Nonaka Kazuaki、Nakanishi Hiroshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 20053-20053
  • DOI: 10.1038/s41598-021-99585-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Microglial circadian clock regulation of microglial structural complexity, dendritic spine density and inflammatory response (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi Hiroshi、Ni Junjun、Nonaka Saori、Hayashi Yoshinori
  • 雑誌名: Neurochemistry International 巻: 142 ページ: 104905-104905
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2020.104905
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Involvement of TNFα in the enhancement of hypersensitivity in the adulthood-injured face associated with facial injury in infancy (2020)
  • 著者名/発表者名: Soma Kumi、Shinoda Masamichi、Hayashi Yoshinori、Kanno Kohei、Shirakwa Tetsuo、Iwata Koichi
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: - ページ: 30657-1
  • DOI: 10.1016/j.neures.2019.12.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathophysiological mechanisms of persistent orofacial pain (2020)
  • 著者名/発表者名: Shinoda Masamichi、Hayashi Yoshinori、Kubo Asako、Iwata Koichi
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ 巻: 62 号: 2 ページ: 131-135
  • DOI: 10.2334/josnusd.19-0373
  • NAID: 130007821522
  • ISSN: 1343-4934, 1880-4926
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Suppression of superficial microglial activation by spinal cord stimulation attenuates neuropathic pain following sciatic nerve injury in rats. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shinoda M, Fujita S, Sugawara S, Asano S, Koyama R, Fujiwara S, Soma K, Tamagawa T, Matsui T, Ikutame D, Ando M, Osada A, Kimura Y, Kobayashi K, Yamamoto T, Kusama-Eguchi K, Kobayashi M, Hayashi Y, Iwata K
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 21 号: 7 ページ: 2390-2390
  • DOI: 10.3390/ijms21072390
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neural stem cell?specific ITPA deficiency causes neural depolarization and epilepsy (2020)
  • 著者名/発表者名: Koga Yuichiro、Tsuchimoto Daisuke、Hayashi Yoshinori、Abolhassani Nona、Yoneshima Yasuto、Sakumi Kunihiko、Nakanishi Hiroshi、Toyokuni Shinya、Nakabeppu Yusaku
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 5 号: 22
  • DOI: 10.1172/jci.insight.140229
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aging-Related Phenotypic Conversion of Medullary Microglia Enhances Intraoral Incisional Pain Sensitivity (2020)
  • 著者名/発表者名: Ikutame Daisuke、Urata Kentaro、Oto Tatsuki、Fujiwara Shintaro、Iinuma Toshimitsu、Shibuta Ikuko、Hayashi Yoshinori、Hitomi Suzuro、Iwata Koichi、Shinoda Masamichi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 号: 21 ページ: 7871-7871
  • DOI: 10.3390/ijms21217871
  • 査読あり
• [雑誌論文] Microglia-Astrocyte Communication via C1q Contributes to Orofacial Neuropathic Pain Associated with Infraorbital Nerve Injury (2020)
  • 著者名/発表者名: Asano Sayaka、Hayashi Yoshinori、Iwata Koichi、Okada-Ogawa Akiko、Hitomi Suzuro、Shibuta Ikuko、Imamura Yoshiki、Shinoda Masamichi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 号: 18 ページ: 6834-6834
  • DOI: 10.3390/ijms21186834
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oxytocin-dependent regulation of TRPs expression in trigeminal ganglion neurons attenuates orofacial neuropathic pain following intraorbital nerve injury in rats (2020)
  • 著者名/発表者名: Ando M, Hayashi Y, Hitomi S, Shibuta I, Furukawa A, Oto T, Inada T, Matsui T, Fukaya C, Noma N, Okubo M, Yonehara Y, Kaneko T, Iwata K, Shinoda M
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Sci. 巻: 21 号: 23 ページ: 9173-9190
  • DOI: 10.3390/ijms21239173
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Roles of pannexin 1 in the trigeminal ganglion in orofacial mechanical allodynia following infraorbital nerve injury in rats (2022)
  • 著者名/発表者名: 栗栖諒子，三枝 禎，青野悠里，林 良憲，人見涼露，前田 茂，嶋田昌彦，岩田幸一，篠田雅路
  • 学会等名: 第96回日本薬理学会年会/第43回日本臨床薬理学会学術総会 合同大会
• [学会発表] Macrophage-Schwann cell communication promotes peripheral nerve regeneration (2022)
  • 著者名/発表者名: 大島絵莉，林 良憲，篠田 雅路
  • 学会等名: 第96回日本薬理学会年会/第43回日本臨床薬理学会学術総会 合同大会
• [学会発表] Microglial MCH-class I contributes to orofacial neuropathic pain (2022)
  • 著者名/発表者名: 林 良憲，篠田 雅路
  • 学会等名: 第96回日本薬理学会年会/第43回日本臨床薬理学会学術総会 合同大会
• [学会発表] Complement C1q contributes to orofacial pain through astrocytic IL-1β in the trigeminal spinal subnucleus caudalis (2022)
  • 著者名/発表者名: Hong Chaoli，林 良憲，人見 涼露，岩田 幸一，篠田 雅路
  • 学会等名: 第27回日本口腔顔面痛学会学術大会
• [学会発表] 雌における新生児期外傷後のアロディニア長期化に対する三叉神経脊髄路核尾側亜核のPPARγの役割 (2022)
  • 著者名/発表者名: 尾辻 盛，林 良憲，人見 涼露，岩田 幸一，篠田 雅路
  • 学会等名: 第27回日本口腔顔面痛学会学術大会
• [学会発表] IL-33 dependent facilitation of glutamatergic neurotransmission in the Vc causes orofacial neuropathic pain (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshinori Hayashi, Yuki Kimura, Masamichi Shinoda
  • 学会等名: 第95回日本薬理学会年会
• [学会発表] IL-33 dependent facilitation of glutamatergic neurotransmission in the Vc causes orofacial neuropathic pain (2022)
  • 著者名/発表者名: 林 良憲、木村有貴、篠田雅路
  • 学会等名: 第95回日本薬理学会年会
• [学会発表] オリゴデンドロサイトの産生するIL-33はFyn依存的なGluN2Bのリン酸化を介して口腔顔面領域神経障害性疼痛を促進する (2021)
  • 著者名/発表者名: 木村有貴、林良憲、篠田雅路
  • 学会等名: 第63回基礎歯科医学会
• [学会発表] 三叉神経脊髄路核尾側亜核におけるIL-33-Fyn経路によるGluN2Bのリン酸化を介した口腔顔面領域の神経障害性疼痛の発症メカニズム (2021)
  • 著者名/発表者名: 木村有貴、林良憲、篠田雅路
  • 学会等名: 第26回日本口腔顔面痛学会学術大会
• [学会発表] IL-33-mediated neuronal sensitization in the trigeminal spinal nucleus caudalis is required for the development of orofacial neuropathic pain (2021)
  • 著者名/発表者名: 林 良憲、木村有貴、篠田雅路
  • 学会等名: 第43回日本疼痛学会
• [学会発表] Neutrophil-neuron crosstalk induces mechanical allodynia in experimental autoimmune encephalomyelitis (2021)
  • 著者名/発表者名: 林 良憲
  • 学会等名: 第126回日本解剖学会総会・全国学術集会、第98回日本生理学会大会 合同大会
  • 招待講演
• [学会発表] In vivo conversion from microglia/macrophages to neurons reinstates neurological function after ischemic injury (2021)
  • 著者名/発表者名: Takashi Irie, Taito Matsuda, Yoshinori Hayashi, Jun-ichi Kira, Kinichi Nakashima
  • 学会等名: 2021 Asian Oceanian Congress of Neurology
• [学会発表] グリア間の相互作用に基づいた神経障害性疼痛の発症メカニズムの解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 淺野 早哉香、林 良憲、岡田 明子、岩田 幸一、篠田 雅路、今村 佳樹
  • 学会等名: 第25回日本口腔顔面痛学会
• [学会発表] In vivo conversion from microglia to neurons reinstates neurological function after ischemic injury (2020)
  • 著者名/発表者名: Takashi Irie, Taito Matsuda, Yoshinori Hayashi, Jun-ichi Kira, Kinichi Nakashima
  • 学会等名: 第43回日本神経科学会
• [学会発表] 口腔顔面領域における神経障害性疼痛に対する活性型グリア細胞に発現するIFNγの関与 (2020)
  • 著者名/発表者名: 岡田明子、淺野早哉香、篠田雅路、林良憲、岩田幸一、今村佳樹
  • 学会等名: 第42回日本疼痛学会