| 研究課題/領域番号 |
20K09908
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分57020:病態系口腔科学関連
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| 研究機関 | 長崎大学 |
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研究代表者 |
片瀬 直樹 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(歯学系), 助教 (30566071)
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| 研究分担者 |
藤田 修一 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(歯学系), 准教授 (00181355)
西松 伸一郎 川崎医科大学, 医学部, 教授 (20222185)
山内 明 川崎医科大学, 医学部, 教授 (80372431)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 頭頚部扁平上皮癌 / 口腔癌 / DKK3 / 遺伝子機能解析 / 口腔扁平上皮癌 / 癌関連遺伝子 / 頭頸部扁平上皮癌 / 阻害ペプチド |
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| 研究開始時の研究の概要 |
研究代表者は頭頸部扁平上皮癌（Head and neck squamous cell carcinoma: HNSCC）に特異的に高発現する遺伝子としてDKK3を同定した。これまでにDKK3がAktのリン酸化を活性化しHNSCC細胞の悪性度を増大させることを報告し、DKK3は新規治療法開発のターゲットとして極めて有望であると考えられる。DKK3は分泌型/非分泌型の2種類のタンパクをコードし、細胞内/外からAktのリン酸化を活性化すると考えられることから、本研究ではDKK3のAktの活性化に関わる機能ドメインに対する抑制ペプチドを開発、HNSCCの中分子創薬実現を大きく前進させるものである。
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| 研究成果の概要 |
研究代表者はこれまでに、DKK3タンパクが頭頚部扁平上皮癌の増殖や浸潤を促進することを明らかにしてきた。本研究ではDKK3の機能を阻害するペプチドの開発を行なった。DKK3タンパクの構造解析から、機能の発揮に必要な領域（ドメイン）が2つのcysteine rich domain (CRD)にあることを確認し、CRD内の特定のアミノ酸配列に対する相補性ペプチドを合成した。ペプチドは低用量でAktのリン酸化を抑制し、細胞増殖・遊走・浸潤を有意に抑制することが示された。また、DKK3の受容体として同定されたCKAP4の発現について検討し、DKK3/CKAP4が腫瘍制御の標的となりうることを示した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究成果からは、DKK3の機能ドメインが２つのcysteine rich domain(CRD)にあることが明らかになり、さらにCRD内の特定のアミノ酸配列を標的とした相補性ペプチドが実際にDKK3タンパクの機能を阻害でき、既存の抗がん剤よりも低用量で腫瘍の増殖等を抑制できることが示された。この成果はDKK3が頭頚部扁平上皮癌の治療標的となることを示すだけでなく、DKK3タンパクの本質的機能の一端を明らかにした点で学術的意義が大きく、さらに実現可能性の高いペプチドベースの中分子創薬を開拓した点で社会的意義が非常に大きい。
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