MAP3K7遺伝子変異に起因する骨異形疾患における表現型異質性発症機序の解明

• 研究課題/領域番号: 20K09916
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分57020:病態系口腔科学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人国立成育医療研究センター
• 研究代表者: 柳 久美子 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, ゲノム医療研究部, 研究員 (90294701)
• 研究分担者: 要 匡 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, ゲノム医療研究部, 部長 (40264288) ; 石谷 太 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (40448428)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2022年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2020年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 心脊椎手根骨顔症候群 / 前頭・骨幹端異形成症 / MAP3K7 / 単一遺伝性疾患 / 表現型異質性 / 網羅的遺伝学的解析 / 特異的顔貌 / 心脊椎手根骨顔症候群(CSCF) / 前頭・骨幹端異形成症(FMD) / ゼブラフィッシュ / 先天奇形疾患 / 頭・骨幹端異形成症

研究開始時の研究の概要

網羅的な遺伝学的解析が可能となってきた現在、臨床的に同一疾患であっても原因となる遺伝子座位が異なる場合（表現型異質性）や、遺伝子座位が同じであっても臨床的には別疾患と診断される場合（表現型異質性）など、いわゆる単一遺伝性疾患でさえも遺伝性疾患の分子病態はより多様、複雑であることが明らかになりつつある。本研究ではMAP3K7遺伝子変異が原因とされる表現型が全く異なる2つの遺伝性疾患、心脊椎手根骨顔症候群(CSCF)と前頭・骨幹端異形成症(FMD)疾患の表現型異質性について細胞およびモデル動物（ゼブラフィッシュ）を用いて分子病態を検証し、遺伝学的背景に基づいた説明を試みる。

研究成果の概要

心脊椎手根骨顔症候群(CSCF)症例の新規MAP3K7バリアント機能と表現型発現との関連を明らかにした。MAP3K7バリアントは自己リン酸化部位のミスセンスバリアント で自己リン酸化の減弱を伴っていた。MAP3K7を選択的に抑制したゼブラフィッシュでは、CSCFで特徴的な表現型が現れる頭部や心に異常を確認した。また、患者細胞ではMAP3K7刺激に対する細胞接着性が減弱すること示した。さらに、CSCF様の表現型を呈する症例でMAP3K7と複合体を形成するTAB2に新規フレーシフトバリアントを同定した。これらの結果よりCSCF 様の表現型はMAP3K7シグナル経路の機能喪失によると考察された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、心室中隔欠損、手根骨癒合、特異的な顔貌、歯の放出遅延などのCSCFの表現型発現にMAP3K7の機能喪失型バリアントが関与していることがin vitroやin vivoでの解析を通じて明確に示すことができた。加えて、CSCF様の表現型を呈する別の症例でMAP3K7と複合体を形成するTAB2に新規のフレームシフトバリアントを同定されたことは、MAP3K7を中心とする機能喪失型のシグナルカスケードがCSCF類似の表現型に関与することを示唆しており、あらたな疾患概念の提唱につながる可能性が高く、学術的にも意義のある発見となった。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical characteristics of muscle cramps in hereditary angiopathy with nephropathy, aneurysms, and muscle cramps syndrome associated with a novel COL4A1 pathogenic variant: A family case study (2023)
  • 著者名/発表者名: Haga Shunsuke、Takeguchi Ryo、Tanaka Ryosuke、Satake Akira、Makita Yoshio、Yanagi Kumiko、Kaname Tadashi、Takahashi Satoru
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: - 号: 7 ページ: 390-394
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2023.02.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biallelic CC2D2A variants, SNV and LINE-1 insertion simultaneously identified in siblings using long-read whole-genome sequencing and haplotype phasing (2023)
  • 著者名/発表者名: Yanagi Kumiko、Coker Jonathan、Miyana Kaori、Aso Seijiro、Kobayashi Nana、Satou Kazuhito、Richman Adam、Indupuru Suneel、Matsubara Yoichi、Kaname Tadashi
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: - 号: 6 ページ: 431-435
  • DOI: 10.1038/s10038-023-01130-8
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Additional findings of tibial dysplasia in a male with orofaciodigital syndrome type XVI (2022)
  • 著者名/発表者名: Chinen Yasutsugu、Nakamura Sadao、Yanagi Kumiko、Kaneshi Takuya、Goya Hideki、Yoshida Tomohide、Satou Kazuhito、Kaname Tadashi、Naritomi Kenji、Nakanishi Koichi
  • 雑誌名: Human Genome Variation 巻: 9 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41439-022-00187-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] The novel and recurrent variants in exon 31 of CREBBP in Japanese patients with Menke-Hennekam syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishi E, Takenouchi T, Miya F, Uehara T, Yanagi K, Hasegawa Y, Ueda K, Mizuno S, Kaname T, Kosaki K, Okamoto N
  • 雑誌名: Am J Med Genet A 巻: 188 号: 2 ページ: 446-453
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.62533
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blended phenotype of combination of HERC2 and AP3B2 deficiency and Angelman syndrome caused by paternal isodisomy of chromosome 15 (2021)
  • 著者名/発表者名: Ueda K, Ogawa S, Matsuda K, Hasegawa Y, Nishi E, Yanagi K, Kaname T, Yamamoto T, Okamoto N.
  • 雑誌名: Am J Med Genet A 巻: 185 号: 10 ページ: 3092-3098
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.62371
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deep intronic deletion in intron 3 of PLP1 is associated with a severe phenotype of Pelizaeus-Merzbacher disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto-Shimojima Keiko、Akagawa Hiroyuki、Yanagi Kumiko、Kaname Tadashi、Okamoto Nobuhiko、Yamamoto Toshiyuki
  • 雑誌名: Human Genome Variation 巻: 8 号: 1 ページ: 14-14
  • DOI: 10.1038/s41439-021-00144-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Four pedigrees with aminoacyl-tRNA synthetase abnormalities (2021)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Nobuhiko、Miya Fuyuki、Tsunoda Tatsuhiko、Kanemura Yonehiro、Saitoh Shinji、Kato Mitsuhiro、Yanagi Kumiko、Kaname Tadashi、Kosaki Kenjiro
  • 雑誌名: Neurological Sciences 巻: 43 号: 4 ページ: 2765-2774
  • DOI: 10.1007/s10072-021-05626-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic and phenotypic analysis of 101 patients with developmental delay or intellectual disability using whole-exome sequencing (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiraide T, Yamoto K, Masunaga Y, Asahina M, Endoh Y, Ohkubo Y, Matsubayashi T, Tsurui S, Yamada H, Yanagi K, Nakashima M, Hirano K, Sugimura H, Fukuda T, Ogata T, Saistu T
  • 雑誌名: Clin Genet 巻: 100 号: 1 ページ: 40-50
  • DOI: 10.1111/cge.13951
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful kidney transplantation in a patient with neonatal-onset ILNEB (2021)
  • 著者名/発表者名: Okamoto T, Nakamura A, Hayashi A, Yamaguchi T, Ogawa Y, Natsuga K, Yanagi K, Hotta K
  • 雑誌名: Pediatr Transplant 巻: 25 号: 5
  • DOI: 10.1111/petr.13971
  • 査読あり
• [雑誌論文] HECW2-related disorder in four Japanese patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Yanagishita T, Hirade T, Shimojima Yamamoto K, Funatsuka M, Miyamoto Y, Maeda M, Yanagi K, Kaname T, Nagata S, Nagata M, Ishihara Y, Miyashita Y, Asano Y, Sakata Y, Kosaki K, Yamamoto T
  • 雑誌名: Am Med Genet A 巻: 185 号: 10 ページ: 2895-2902
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.62363
  • 査読あり
• [雑誌論文] GFAP variant p.Tyr366Cys demonstrated widespread brain cavitation in neonatal Alexander disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi H, Higurashi N, Kawame H, Kaname T, Yanagi K, Nonaka Y, Hirotsu T, Matsushima S, Shimizu T, Gomi T, Fukasawa N
  • 雑誌名: Radiol Case Rep 巻: 17 号: 3 ページ: 771-774
  • DOI: 10.1016/j.radcr.2021.11.066
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two types of early epileptic encephalopathy in a Pitt-Hopkins syndrome patient with a novel TCF4 mutation (2021)
  • 著者名/発表者名: Kirikae H, Uematsu M, Numata-Uematsu Y, Saijo N, Katata Y, Oikawa Y, Kikuchi A, Yanagi K, Kaname T, Haginoya K, Kure S
  • 雑誌名: Brain Dev 巻: 44 号: 2 ページ: 148-152
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2021.09.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] ETV6-related thrombocytopenia associated with a transient decrease in von Willebrand factor (2021)
  • 著者名/発表者名: Kanamaru Yuri、Uchiyama Toru、Kaname Tadashi、Yanagi Kumiko、Ohara Osamu、Kunishima Shinji、Ishiguro Akira
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: - 号: 2 ページ: 297-300
  • DOI: 10.1007/s12185-021-03136-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel missense variant of the GNAI3 gene and recognisable morphological characteristics of the mandibula in ARCND1 (2021)
  • 著者名/発表者名: Yanagi K, Morimoto N, Iso M, Abe Y, Okamura K, Nakamura T, Matsubara Y, Kaname T
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: - 号: 10 ページ: 1029-1034
  • DOI: 10.1038/s10038-021-00915-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] X-linked mental retardation and severe short stature with a novel mutation of the <i>KDM5C</i> gene (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawano-Matsuda F, Maeda T, Kaname T, Yanagi K, Ihara K
  • 雑誌名: Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ 巻: 30 号: 1 ページ: 61-64
  • DOI: 10.1297/cpe.30.61
  • NAID: 130007966051
  • ISSN: 0918-5739, 1347-7358
  • 査読あり
• [雑誌論文] CDK19-related disorder results from both loss-of-function and gain-of-function de novo missense variants. (2021)
  • 著者名/発表者名: Zarate YA, Uehara T, Kaname T, Ishitani T, Kosaki K. et. al.
  • 雑誌名: Genet Med. 巻: - 号: 6 ページ: 1050-1057
  • DOI: 10.1038/s41436-020-01091-9
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] <i>NT5E</i> Genetic Mutation Is a Rare But Important Cause of Intermittent Claudication and Chronic Limb-Threatening Ischemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Azuma N, Uchida T, Kikuchi S, Sadahiro M, Shintani T, Yanagi K, Higashita R, Yamashita A, Makita Y, Kaname T.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 84 号: 7 ページ: 1183-1188
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-20-0153
  • NAID: 130007864270
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2020-06-25
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A cDNA analysis disclosed the discordance of genotype-phenotype correlation in a patient with attenuated MPS II and a 76-base deletion in the gene for iduronate-2-sulfatase (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukuhara Y, Miura A, Yamazaki N, So T, Kosuga M, Yanagi K, Kaname T, Yamagata T, Sakuraba H, Okuyama T
  • 雑誌名: Mol Genet Metab Rep 巻: 25 ページ: 100692-100692
  • DOI: 10.1016/j.ymgmr.2020.100692
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Severe gastrointestinal symptoms caused by a novel DDX3X variant (2020)
  • 著者名/発表者名: Okano S, Miyamoto A, Makita Y, Taketazu G, Kimura K, Fukuda I, Tanaka H, Yanagi K, Kaname T
  • 雑誌名: Eur J Med Genet 巻: 63 号: 12 ページ: 104058-104058
  • DOI: 10.1016/j.ejmg.2020.104058
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel homozygous missense SLC25A20 mutation in three CACT-deficient patients: clinical and autopsy data. (2020)
  • 著者名/発表者名: Chinen Y, Yanagi K, Nakamura S, Nakayama N, Kamiya M, Nakayashiro M, Kaname T, Naritomi K, Nakanishi K.
  • 雑誌名: Hum Genome Var 巻: - 号: 1 ページ: 11-11
  • DOI: 10.1038/s41439-020-0098-y
  • NAID: 120006892751
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Biallelic SZT2 variants in a child with developmental and epileptic encephalopathy. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanaka R, Takahashi S, Kuroda M, Takeguchi R, Suzuki N, Makita Y, Narumi-Kishimoto Y, Kaname T.
  • 雑誌名: Epileptic Disord 巻: 22 号: 4 ページ: 501-505
  • DOI: 10.1684/epd.2020.1187
  • 査読あり
• [雑誌論文] A commentary on germline mutations of multiple breast cancer-related genes are differentially associated with triple-negative breast cancers and prognostic factors. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kaname T.
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 65 号: 7 ページ: 589-590
  • DOI: 10.1038/s10038-020-0767-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathogenesis of CDK8-associated disorder: two patients with novel CDK8 variants and in vitro and in vivo functional analyses of the variants (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomoko Uehara, Kota Abe, Masayuki Oginuma, Shizuka Ishitani, Hiroshi Yoshihashi, Nobuhiko Okamoto, Toshiki Takenouchi, Kenjiro Kosaki, Tohru Ishitani
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 10 号: 1 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1038/s41598-020-74642-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Whole genome sequencing resolved a whole exome negative patient with congenital ichthyosis and severe atopic dermatitis (2022)
  • 著者名/発表者名: Kumiko Yanagi, Miori Sato, Tomomi Hidai, Makiko Omata, Kazuhito Satou, Masahiko Yamamori, Arisa Igarashi, Taiga Aoki, Takaya Iida, Masato Kantake, Yosuke Baba, Kazuki Miyabayashi, Ichiro Nomura, Ryo Tanaka, Kazue Yoshida, Yukihiro Ohya, Yoichi Matsubara, Tadashi Kaname
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会
• [学会発表] An aberrantly spliced FGFR2 transcript variant identified in the patient with craniosynostosis syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Kumiko Yanagi, Arisa Igarashi, Tomomi Hidai, Taiga Aoki, Yasuyuki Fikuhara, Tadashi Kaname
  • 学会等名: 2022日本分子生物学会
• [学会発表] Two novel variants in POLA1 and BC1D8B identified in a Japanese patient with failure to thrive, mild intellectual delay, skin pigmentation and renal failure (2022)
  • 著者名/発表者名: Kumiko Yanagi, Yasutsugu Chinen, Kazuhito Satou, Arisa Igarashi, Kenji Naritomi, Koichi Nakanishi, Yoichi Matsubara, Tadashi Kaname
  • 学会等名: The European Society of Human Genetics 2022
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical features and molecular characterization of three Japanese patients with autosomal dominant Robinow syndrome caused by DVL3 variants (2021)
  • 著者名/発表者名: Kumiko Yanagi, Eriko Nishi, Arisa Igarashi, Maki Omata, Yukimi Abe, Nana Kobayashi, Kazuhito Satou, Kanako Ishii, Nobuhiko Okamoto, Yoichi Matsubara, Tadashi Kaname
  • 学会等名: European Society of Human Genetics
• [学会発表] Long-read whole-genome sequencing with phasing analysis reveals the cause of a suspected family with Joubert syndrome. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kumiko Yanagi, Jonathan Coker, Kaori Miyana, Makiko Omata, Tomomi Hidai, Arisa Igarashi, Kazuhito Sato, Adam Richman, Suneel Indupuru, Yoichi Matsubara, Hemant Thapar, Tadashi Kaname.
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第66回大会
• [学会発表] A Japanese girl with a novel variant of PIK3R1 showed deterioration of insulin resistance to biguanide treatment. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kumiko Yanagi, Suzuka Toguchi, Kazuhito Sato, Madoka Inoue, Kenji Naritomi, Yoichi Matsubara, Tadashi Kaname
  • 学会等名: European Society of Human Genetics
  • 国際学会
• [学会発表] JIP3をコードするMAPK8IP3のrecurrent de novo variantsは痙性麻痺、指摘障害、脳梁低形成を起こす (2020)
  • 著者名/発表者名: 菊池敦夫、岩澤伸哉、柳久美子、小林康子、荻野谷和裕、松本浩、黒澤健司、落合正行、酒井康成、三宅紀子、新堀哲也、松本直通、要匡、青木洋子、東海林亙、呉繁夫
  • 学会等名: 第27回日本遺伝子診療学会
• [学会発表] A novel missense variant located within in GTP binding motif of GNAI3 (2020)
  • 著者名/発表者名: 柳 久美子、守本倫子、磯まなみ、五十嵐ありさ、松原洋一、要 匡
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会
• [学会発表] Recognizable morphological characteristics of mandibular jaw distinguishing ARCND1 from other micrognathism Auriculocondylar (2020)
  • 著者名/発表者名: 柳 久美子、守本倫子、松原洋一、要 匡
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第65回大会
• [学会発表] A novel variant within the G4 box of GNAI3, one of the catalytic domains of guanine nucleotide-binding, in a Japanese patient with Auriculocondylar syndrome 1 (2020)
  • 著者名/発表者名: Kumiko Yanagi, Noriko Morimoto, Nana Kobayashi, Yukimi Abe, Yoichi Matsubara, Tadashi Kaname
  • 学会等名: American Society of Human Genetics
  • 国際学会