アメロジェニン・GRP78複合体を標的とした歯周歯髄組織再生技術の創生

• 研究課題/領域番号: 20K09958
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分57030:保存治療系歯学関連
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 讃井 彰一 九州大学, 大学病院, 講師 (70507780)
• 研究分担者: 福田 隆男 九州大学, 大学病院, 講師 (80507781) ; 武富 孝治 久留米大学, 医学部, 准教授 (10553290)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: アメロジェニン / テプレノン / GRP78 / amelogenin / tissue regeneration

研究開始時の研究の概要

本研究はアメロジェニン・GRP78複合体が免疫応答や創傷治癒等に与える影響、およびそこに至るまでの分子メカニズムを解明するため、複合体の構造解析により複合体の核内移行の機序や生理的機能を解明することと、またGRP78を誘導するテプレノンにより、人為的にこの複合体の活性増強が可能かを検証することを目的としている。これらの結果をもって、テプレノンとアメロジェニンの複合投与による新しい歯周組織再生療法を開発すると共に、歯髄の再生に応用可能か否かについて研究の展開を図る。

研究実績の概要

先行研究で、アメロジェニンと細胞膜上のGRP78が会合し、この複合体が歯根膜細胞の遊走を制御する、歯根膜細胞において、胃薬テプレノンがGRP78を誘導し、アメロジェニンの添加で創傷治癒・血管新生作用のあるサイトカインの産生を上昇させる、アメロジェニン・GRP78複合体が核内移行することでマクロファージによる抗原提示を抑制する、等の現象を見出している。しかし、この複合体がどのような構造で核内に移行し、どのシグナル伝達経路を介して免疫抑制と創傷治癒を促進するのかは依然不明である。本研究はアメロジェニン・GRP78複合体が免疫応答や創傷治癒等に与える影響、およびそこに至るまでの分子メカニズムを解明するため、複合体の構造解析により複合体の核内移行の機序や生理的機能を解明することと、またGRP78を誘導するテプレノンにより、人為的にこの複合体の活性増強が可能かを検証することを目的としている。これらの結果をもって、テプレノンとアメロジェニンの複合投与による新しい歯周組織再生療法を開発すると共に、歯髄の再生に応用可能か否かについて研究の展開を図る。
歯根膜細胞をテプレノン刺激したところ、血管新生作用のあるAngptl4と上皮細胞成長因子ファミリーの一つであるアンフィレグリンの分泌が確認された。さらに、テプレノン単体刺激群と比較してテプレノン+アメロジェニン複合刺激群において、血管新生誘導因子であるIL-8、MCP-1、IL-6の発現が確認され、その分泌亢進によりヒト臍帯静脈内皮細胞の管腔形成が誘導された。つまり、テプレノンとアメロジェニンの複合刺激は歯根膜遊走を強力に促進し、さらに創傷治癒・血管新生を誘導する可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Endothelial Insulin Resistance Exacerbates Experimental Periodontitis (2023)
  • 著者名/発表者名: Zeze T.、Shinjo T.、Sato K.、Nishimura Y.、Imagawa M.、Chen S.、Ahmed A.-k.、Iwashita M.、Yamashita A.、Fukuda T.、Sanui T.、Park K.、King G.L.、Nishimura F.
  • 雑誌名: Journal of Dental Research 巻: 102 号: 10 ページ: 1152-1161
  • DOI: 10.1177/00220345231181539
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Epithelial-to-mesenchymal transition, inflammation, subsequent collagen production, and reduced proteinase expression cooperatively contribute to cyclosporin-A-induced gingival overgrowth development (2023)
  • 著者名/発表者名: Imagawa Mio、Shinjo Takanori、Sato Kohei、Kawakami Kentaro、Zeze Tatsuro、Nishimura Yuki、Toyoda Masaaki、Chen Shuang、Ryo Naoaki、Ahmed Al-kafee、Iwashita Misaki、Yamashita Akiko、Fukuda Takao、Sanui Terukazu、Nishimura Fusanori
  • 雑誌名: Frontiers in Physiology 巻: 14 ページ: 01-16
  • DOI: 10.3389/fphys.2023.1298813
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] XAF1 overexpression exacerbates diabetes by promoting pancreatic β-cell apoptosis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Y, Iwashita M, Hayashi M, Shinjo T, Watanabe Y, Zeze T, Yamashita A, Fukuda T, Sanui T, Sano T, Asano T, Nishimura F.
  • 雑誌名: Acta Diabetol 巻: 59 号: 10 ページ: 1275-1286
  • DOI: 10.1007/s00592-022-01930-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Extracellular vesicles derived from GMSCs stimulated with TNF-α and IFN-α promote M2 macrophage polarization via enhanced CD73 and CD5L expression. (2022)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, Fukuda T, Hayashi C, Nakao Y, Toyoda M, Kawakami K, Shinjo T, Iwashita M, Yamato H, Yotsumoto K, Taketomi T, Uchiumi T, Sanui T, Nishimura F.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 12(1) 号: 1 ページ: 13344-13344
  • DOI: 10.1038/s41598-022-17692-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] miR-1260b inhibits periodontal bone loss by targeting ATF6β mediated regulation of ER stress. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hayashi C, Fukuda T, Kawakami K, Toyoda M, Nakao Y, Watanabe Y, Shinjo T, Sano T, Iwashita M, Yotsumoto K, Shida M, Taketomi T, Sanui T, Uchiumi T, Kanematsu T, Nishimura F.
  • 雑誌名: Front Cell Dev Biol 巻: 10 ページ: 1061216-1061216
  • DOI: 10.3389/fcell.2022.1061216
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combined application of geranylgeranylacetone and amelogenin promotes angiogenesis and wound healing in human periodontal ligament cells. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamato H, Sanui T, Yotsumoto K, Nakao Y, Watanabe Y, Hayashi C, Aihara R, Iwashita M, Tanaka U, Taketomi T, Fukuda T, Nishimura F
  • 雑誌名: J Cell Biochem 巻: 122(7) 号: 7 ページ: 716-730
  • DOI: 10.1002/jcb.29903
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Exosomes from TNF-α-treated human gingiva-derived MSCs enhance M2 macrophage polarization and inhibit periodontal bone loss (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakao Yuki、Fukuda Takao、Zhang Qunzhou、Sanui Terukazu、Shinjo Takanori、Kou Xiaoxing、Chen Chider、Liu Dawei、Watanabe Yukari、Hayashi Chikako、Yamato Hiroaki、Yotsumoto Karen、Tanaka Urara、Taketomi Takaharu、Uchiumi Takeshi、Le Anh D.、Shi Songtao、Nishimura Fusanori
  • 雑誌名: Acta Biomaterialia 巻: 122 ページ: 306-324
  • DOI: 10.1016/j.actbio.2020.12.046
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Adipose-specific C-C motif chemokine ligand (CCL) 19 overexpression drives the mice to both insulin resistance and weight gain (2021)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Masato、Iwashita Misaki、Nishimura Yuki、Shinjo Takanori、Sano Tomomi、Yamashita Akiko、Fukuda Takao、Sanui Terukazu、Asano Tomoichiro、Nishimura Fusanori
  • 雑誌名: BMJ Open Diabetes Research & Care 巻: 9 号: 1 ページ: e001871-e001871
  • DOI: 10.1136/bmjdrc-2020-001871
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Amelogenin Downregulates Interferon Gamma-Induced Major Histocompatibility Complex Class II Expression Through Suppression of Euchromatin Formation in the Class II Transactivator Promoter IV Region in Macrophages (2020)
  • 著者名/発表者名: Yotsumoto K, Sanui T, Tanaka U, Yamato H, Alshargabi R, Shinjo T, Nakao Y, Watanabe Y, Hayashi C, Taketomi T, Fukuda T, Nishimura F.
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 11 ページ: 709-709
  • DOI: 10.3389/fimmu.2020.00709
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] SPOCK1 is a novel inducer of epithelial to mesenchymal transition in drug-induced gingival overgrowth (2020)
  • 著者名/発表者名: Alshargabi Rehab、Sano Tomomi、Yamashita Akiko、Takano Aiko、Sanada Taiki、Iwashita Misaki、Shinjo Takanori、Fukuda Takao、Sanui Terukazu、Kishida Shosei、Nishimura Fusanori
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 9785-9785
  • DOI: 10.1038/s41598-020-66660-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] SPOCK1 induces adipose tissue maturation: New insights into the function of SPOCK1 in metabolism (2020)
  • 著者名/発表者名: Alshargabi Rehab、Shinjo Takanori、Iwashita Misaki、Yamashita Akiko、Sano Tomomi、Nishimura Yuki、Hayashi Masato、Zeze Tatsuro、Fukuda Takao、Sanui Terukazu、Nishimura Fusanori
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 533 号: 4 ページ: 1076-1082
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.09.129
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] miR-582-5p, that targets Skp1 and suppresses NF-kB signaling-mediated inflammation, is down-regulated in periodontitis and obesity. (2023)
  • 著者名/発表者名: Li Rongzhi, Tomomi Sano, Takao Fukuda, Takanori Shinjyo, Misaki Iwashita, Akiko Yamashita, Terukazu Sanui, Fusanori Nishimura.
  • 学会等名: 日本歯科保存学会2023年度春季学術大会（158回）
• [学会発表] バイオ３Dプリンターを用いた歯肉幹細胞由来骨様立体構造物の作製方法の確立と骨分化能、石灰化度に関する解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 豊田真顕、梶岡俊一、福田隆男、川上賢太郎、信太実有、李金鳳、林千華子、中尾雄紀、讃井彰一、西村英紀
  • 学会等名: 第66回秋季日本歯周病学会学術大会
• [学会発表] ト歯肉由来幹細胞を用いて作製した骨様立方構造体の解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 豊田真顕、梶岡俊一、福田隆男、藤本亮太、川上賢太郎、信太実有、李金鳳、林千華子、中尾雄紀、讃井彰一、中山功一、西村英紀
  • 学会等名: 第９回細胞凝集研究会
• [学会発表] バイオ3Dプリンターを用いた、間葉系幹細胞からの骨様立法構造物作製への挑戦 (2022)
  • 著者名/発表者名: 豊田真顕、梶岡俊一、福田隆男、渡辺ゆかり、林千華子、川上賢太郎、中尾雄紀、四本かれん、大和寛明、讃井彰一、西村英紀
  • 学会等名: 第65回日本歯周病学会春季学術大会
• [学会発表] 歯肉幹細胞由来エクソソーム内包miR-1260bによる小胞体ストレス応答制御を介した歯周炎骨吸収抑制効果 (2022)
  • 著者名/発表者名: 林千華子、福田隆男、渡邊ゆかり、川上賢太郎、豊田真顕、中尾雄紀、四本かれん、大和寛明、新城尊徳、讃井彰一、西村英紀
  • 学会等名: 第65回日本歯周病学会春季学術大会
• [学会発表] TNF-a/IFN-a共刺激した歯肉幹細胞由来エクソソームはCD73とCD5Lを介して抗炎症性M2マクロファージを誘導する (2022)
  • 著者名/発表者名: 渡邊ゆかり、林千華子、川上賢太郎、豊田真顕、中尾雄紀、大和寛明、四本かれん、新城尊徳、岩下未咲、讃井彰一、福田隆男、西村英紀
  • 学会等名: 第156回日本歯科保存学会2022年度春季学術大会
• [学会発表] Fabrication of stem cell-based scaffold-free bone-like 3D structures. (2022)
  • 著者名/発表者名: Toyoda M, Kajioka S, Fujimoto R, Hayashi C, Kawakami K, Watanabe Y, Nakao Y, Yotsumoto K, Sanui T, Fukuda T, Nakayama K, Nishimura. F.
  • 学会等名: The 108th Annual Meeting of the American Academy of Periodontology
  • 国際学会
• [学会発表] ヒト歯髄細胞由来マイクロベジクル含有PKRを標的とした歯髄鎮静薬および歯内・歯周病変モデルの作成に向けて (2022)
  • 著者名/発表者名: 川上賢太郎、渡邊ゆかり、林千華子、豊田真顕、新城尊徳、讃井彰一、福田隆男、西村英紀
  • 学会等名: 第156回日本歯科保存学会2022年度春季学術大会
• [学会発表] Endothelial insulin resistance contributes to the pathogenesis of diabetes-related periodontitis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tatsuro Zeze, Takanori Shinjo, Kohei Sato, Mio Imagawa, Yuki Nishimura, Misaki Iwashita, Akiko Yamashita, Takao Fukuda, Terukazu Sanui, Fusanori Nishimura.
  • 学会等名: 2022 IADR/APR General Session & Exhibition
  • 国際学会
• [学会発表] Endothelial insulin resistance contributes to the exacerbation of diabetes-related periodontitis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tatsuro Zeze, Takanori Shinjo, Kohei Sato, Mio Imagawa, Yuki Nishimura, Misaki Iwashita, Takao Fukuda, Terukazu Sanui, Fusanori Nishimura.
  • 学会等名: 108th AAP Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Fabrication of stem cell-based scaffold-free bone-like 3D structures. (2022)
  • 著者名/発表者名: Toyoda M, Kajioka S, Fujimoto R, Hayashi C, Kawakami K, Watanabe Y, Nakao Y, Yotsumoto K, Sanui T, Fukuda T, Nakayama K, Nishimura F..
  • 学会等名: 108th AAP Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] miR-1260b inhibits periodontal bone loss by targeting ATF6β. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hayashi C, Kawakami K, Toyoda M, Watanabe Y, Nakao Y, Yotsumoto K, Yamato H, Shinjo T, Sanui T, Fukuda T, Nishimura F.
  • 学会等名: 108th AAP Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] バイオ３Dプリンターを用いた、間葉系幹細胞からの骨様立法構造物作製への挑戦 (2022)
  • 著者名/発表者名: 豊田真顕、梶岡俊一、川上賢太郎、林千華子、渡邊ゆかり、中尾雄紀、四本かれん、讃井彰一、福田隆男、西村英紀
  • 学会等名: 令和4年度日本歯周病学会九州五大学 日本臨床歯周病学会九州支部合同研究会
• [学会発表] ヒト歯髄細胞由来マイクロベジクル含有PKRを標的とした歯髄鎮静薬および歯内・歯周病変モデルの作成に向けて (2022)
  • 著者名/発表者名: 川上賢太郎、渡邊ゆかり、林千華子、豊田真顕、新城尊徳、讃井彰一、福田隆男、西村英紀
  • 学会等名: 第157回日本歯科保存学会2022年度秋季学術大会
• [学会発表] 歯肉幹細胞由来エクソソーム内包miR-1260bによる小胞体ストレス応答制御を介した抗炎症作用. (2021)
  • 著者名/発表者名: 林千華子、福田隆男、渡邊ゆかり、川上賢太郎、豊田真顕、中尾雄紀、四本かれん、大和寛明、新城尊徳、讃井彰一、西村英紀.
  • 学会等名: 第64回春季日本歯周病学会学術大会
• [学会発表] ゲラニルゲラニルアセトンとアメロジェニンの歯周組織再生への複合的効果 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大和寛明、讃井彰一、四本かれん、中尾雄紀、渡邊ゆかり、林千華子、相原良亮、岩下未咲、田中麗、福田隆男、西村英紀
  • 学会等名: 2021年度日本歯科保存学会春季学術大会(第154回)
• [学会発表] 歯肉幹細胞由来エクソソーム内包miR-1260bによる小胞体ストレス応答制御を介した歯槽骨吸収抑制作用. (2021)
  • 著者名/発表者名: 林千華子, 福田隆男, 渡邊ゆかり, 川上賢太郎, 豊田真顕, 中尾雄紀, 四本かれん，大和寛明，新城尊徳，讃井彰一，西村英紀.
  • 学会等名: 2021年度日本歯科保存学会秋季学術大会(第155回)
• [学会発表] Exosomes from TNF-α-treated human gingiva-derived MSCs enhance M2 macrophage polarization and inhibit periodontal bone loss. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yuki Nakao, Yukari Watanabe, Chikako Hayashi, Hiroaki Yamato, Karen Yotsumoto, Terukazu Sanui, Takanori Shinjo, Takao Fukuda, Fusanori Nishimura.
  • 学会等名: Kyudai Oral Bioscience & OBT Research Center 5th Joint International Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Exosomal miR-1260b derived from TNF-α-treated hGMSCs inhibits periodontal bone loss by targeting ATF6β-mediated regulation of ER stress. (2021)
  • 著者名/発表者名: Chikako Hayashi, Takao Fukuda, Yukari Watanabe, Kentaro Kawakami, Masaaki Toyoda, Yuki Nakao, Karen Yotsumoto, Hiroaki Yamato, Takanori Shinjo, Terukazu Sanui, Fusanori Nishimura
  • 学会等名: Kyudai Oral Bioscience & OBT Research Center 5th Joint International Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Therapeutic potential of exosomes derived from GMSCs in periodontal disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuki Nakao, Takao Fukuda, Yukari Watanabe, Chikako Hayashi, Kentaro Kawakami, Masaaki Toyoda, Karen Yotsumoto, Hiroaki Yamato, Takanori Shinjo, Urara Tanaka, Terukazu Sanui, Fusanori Nishimura.
  • 学会等名: IADR General Session & Exhibition
  • 国際学会
• [学会発表] Amelogenin inhibits IFNγ-induced MHC class II expression in macrophages. (2020)
  • 著者名/発表者名: Karen Yotsumoto, Urara Tanaka, Terukazu Sanui, Takao Fukuda, Chikako Hayashi, Yuki Nakao, Hiroaki Yamato, Yukari Watanabe, Fusanori Nishimura
  • 学会等名: IADR General Session & Exhibition
  • 国際学会
• [学会発表] 歯肉幹細胞由来エクソソームは、miR-1260bによるRANKL阻害により歯槽骨吸収を抑制する (2020)
  • 著者名/発表者名: 中尾雄紀、福田隆男、渡邊ゆかり、林千華子、川上賢太郎、豊田真顕、四本かれん、大和寛明、新城尊徳、田中麗、讃井彰一、西村英紀
  • 学会等名: 第153回日本歯科保存学会2020年度秋季学術大会
• [学会発表] 歯肉幹細胞GMSC由来エクソソームによるCD73を介した免疫制御機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 渡邊ゆかり、福田隆男、中尾雄紀、林千華子、川上賢太郎、豊田真顕、四本かれん、大和寛明、讃井彰一、西村英紀
  • 学会等名: 第153回日本歯科保存学会2020年度秋季学術会
• [学会発表] Therapeutic potential of exosomes derived from GMSCs in periodontal disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuki Nakao, Takao Fukuda, Yukari Watanabe, Chikako Hayashi, Kentaro Kawakami, Masaaki Toyoda, Karen Yotsumoto, Hiroaki Yamato, Takanori Shinjyo, Urara Tanaka, Terukazu Sanui, Fusanori Nishimura.
  • 学会等名: American Academy of Periodontology (AAP), 106th Annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Combined application of geranylgeranylacetone and amelogenin promotes angiogenesis and wound healing in human periodontal ligament cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Yamato, Terukazu Sanui, Karen Yotsumoto, Yuki Nakao, Yukari Watanabe, Chikako Hayashi, Takao Fukuda, Urara Tanaka, Fusanori Nishimura.
  • 学会等名: American Academy of Periodontology (AAP), 106th Annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Amelogenin suppresses IFNγ-induced MHC class II expression in macrophages. (2020)
  • 著者名/発表者名: Karen Yotsumoto, Terukazu Sanui, Urara Tanaka, Hiroaki Yamato, Yuki Nakao, Yukari Watanabe, Chikako Hayashi, Takao Fukuda, Fusanori Nishimura
  • 学会等名: American Academy of Periodontology (AAP), 106th Annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Exosomes from TNF-α-treated human gingiva-derived MSCs inhibit periodontal bone loss via miR-1260b-mediated RANKL inhibition. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuki Nakao, Takao Fukuda, Yukari Watanabe, Chikako Hayashi, Kentaro Kawakami, Masaaki Toyoda, Karen Yotsumoto, Hiroaki Yamato, Takanori Shinjyo, Urara Tanaka, Terukazu Sanui, Fusanori Nishimura.
  • 学会等名: JADR, The 68th annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Amelogenin down-regulates MHC class II antigen presentation on macrophages. (2020)
  • 著者名/発表者名: Karen Yotsumoto, Terukazu Sanui, Hiroaki Yamato, Urara Tanaka, Yuki Nakao, Chikako Hayashi, Hiroaki Yamato, Yukari Watanabe, Takao Fukuda, Fusanori Nishimura
  • 学会等名: JADR, The 68th annual meeting
  • 国際学会
• [図書] 日本歯周病学会編 糖尿病患者に対する歯周治療ガイドライン改定第3版 (2023)
  • 著者名/発表者名: 西村英紀, 青山典生, 稲垣幸司, 梅﨑陽二朗, 讃井彰一, 白方良典, 鈴木茂樹, 高橋慶壮, 富田幸代, 内藤徹, 中川種昭, 長澤敏行, 中島貴子, 二宮雅美, 沼部幸博, 林丈一朗, 水谷幸嗣, 水野智仁, 三辺正人, 山下明子, 山本直史
  • 総ページ数: 106
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [図書] ザ・ペリオドントロジー第4版 (2023)
  • 著者名/発表者名: 讃井彰一 他
  • 総ページ数: 291
  • 出版者: 永末書店
• [図書] EMD Science Flash「Emdogain Gelの炎症抑制効果」 (2020)
  • 著者名/発表者名: 讃井彰一, 四本かれん, 西村英紀.
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: ストローマンジャパン
• [備考] 九州大学 研究者情報
  • URL: https://hyoka.ofc.kyushu-u.ac.jp/search/index.html
• [備考] 九州大学 研究者情報
  • URL: https://hyoka.ofc.kyushu-u.ac.jp/searchSP/details/K003417/index.html