次世代シークエンサー解析を基盤とした口唇裂・口蓋裂の発症原因の追究

• 研究課題/領域番号: 20K10124
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分57060:外科系歯学関連
• 研究機関: 東京歯科大学
• 研究代表者: 渡邊 章 東京歯科大学, 歯学部, 教授 (50408324)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 口唇裂・口蓋裂 / 遺伝子異常 / 次世代シークエンサー / 遺伝子 / 多因子遺伝子病 / 口唇裂 / 口蓋裂 / 原因遺伝子

研究開始時の研究の概要

口唇裂・口蓋裂は、再発危険率や罹患率、家族性発症などの報告から、遺伝要因が強く考えられ、当施設においても関連すると考えられるいくつかの候補遺伝子の解析を行ってきた。しかし、これまでの成果では直接この疾患の原因と結びついていないのが現状である。また、諸外国の口唇裂・口蓋裂関連遺伝子の解析を日本人で検討すると同じような結果は出ない。そのため、日本人口唇裂・口蓋裂の関連遺伝子は、特有のものと考えられる。遺伝性疾患の解析も次世代シークエンサーが主流となりつつあり、口唇裂・口蓋裂の原因追究という課題も解決へ向かうことと思われる。日本人口唇裂・口蓋裂の関連遺伝子をより深く追究し、その特定を目指す。

研究成果の概要

我々は日本人の唇顎口蓋裂・唇顎裂（CL/P）、口蓋裂（CP）とその両親を対象にしたトリオ解析をIRF6（1q32.2）, WNT5A (3p14.3), WNT9B (17q21.32), TP63（3q28 ）, MSX1（4p16）, TFAP2A (6p24.3), PAX9 (14q12-q13), DLX3 (17q21.33), DLX4 (17q21.33), MN1 (22q12.1)の10遺伝子の解析を行った。DLX4のミスセンス変異359C>T（P120L）新規の変異とバリアントを発見することができたが、口唇裂・口蓋裂の発症原因は不明のままです。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本プロジェクトで口唇裂・口蓋裂の発症原因の追究は前進したものの未だ明らかになっていないのが現状である。今後の展望としてDNAのメチル化，ヒストンのメチル化，ヒストンのアセチル化などの epgenome 異常などの今まで捉えられていない構造異常に興味がわく。ロングリードシークエンサーでDNAメチル化解析に移行し，DNAの配列だけではなくDNAのメチル化で多因子遺伝子疾患の発症メカニズムを解明していけないか？そして、遠い未来ではあるが口唇裂・口蓋裂の治療が、患者に負担のかかる手術だけでなく新たな治療を選択できる医療へと進むだろう。

研究成果

• [雑誌論文] Unraveling Genetic Factors in Cleft Lip and Palate among Japanese Patients: A Two Decade Effort. (2023)
  • 著者名/発表者名: 29.Watanabe, A.
  • 雑誌名: J Oral Dent Health Res 巻: 5(4) ページ: 164-164
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 歯学の進歩・現状 顎骨疾患プロジェクトからの情報発信 口唇裂・口蓋裂の原因遺伝子の追究 (2023)
  • 著者名/発表者名: 渡邊章、柴野正康、吉田秀児、加藤宏、髙野正行
  • 雑誌名: 歯科学報 巻: 122 ページ: 431-435
  • 査読あり
• [雑誌論文] A rare case of static bone cavity in the anterior mandibular region of a 10-year-old boy (2021)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Akira、Yoshida Shuji、Kato Hiroshi、Matsuzaka Kenichi、Takano Masayuki
  • 雑誌名: International Journal of Surgery Case Reports 巻: 83 ページ: 106019-106019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Target Capture/Next-Generation Sequencing for Nonsyndromic Cleft Lip and Palate in the Japanese Population (2020)
  • 著者名/発表者名: Masayasu Shibano, Akira Watanabe, Nobuo Takano, Hiroyuki Mishima, Akira Kinoshita, Koh Ichiro Yoshiura, Takahiko Shibahara
  • 雑誌名: Cleft Palate-Craniofacial Journal 巻: 57 ページ: 80-87
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 我々が行っている口唇裂・口蓋裂に対する手術治療 Treatment of Cleft Lip and Palate in our teams (2023)
  • 著者名/発表者名: 渡邊章
  • 学会等名: 第68回日本口腔外科学会総会・学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Approach to future of orthognathic surgery in Tokyo Dental College (2023)
  • 著者名/発表者名: Watanabe A
  • 学会等名: 15th Asian Congress of Oral and Maxillofacial Surgery
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Approach to future of orthognathic surgery in Tokyo Dental College (2022)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Akira
  • 学会等名: 15th Asian Congress of Oral and Maxillofacial Surgery
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 私たちの行っている顎矯正手術の現状と未来 (2021)
  • 著者名/発表者名: 渡邊章
  • 学会等名: 第66回日本口腔外科学会総会・学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 我々の行っている下顎後退症に対する顎矯正手術 (2020)
  • 著者名/発表者名: 渡邊章
  • 学会等名: 第30回日本顎変形症学会総学術大会 シンポジウム
• [図書] 標準口腔外科学 第5版 第4章 先天異常および発育異常 (2024)
  • 著者名/発表者名: 渡邊章
  • 総ページ数: 559
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 治療法の再整理とアップデートのために 専門家による私の治療 口唇裂・口蓋裂 (2021)
  • 著者名/発表者名: 渡邊章
  • 総ページ数: 1
  • 出版者: 日本医事新報
• [図書] 別冊the Quintessence 口腔外科YEARBOOK 一般臨床家, 口腔外科ハンドマニュアル’20 顎裂部骨移植術／瘻孔閉鎖術 (2020)
  • 著者名/発表者名: 渡邊章
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社