運動は加齢に伴う海馬NAD+の低下を抑制して認知機能の低下を予防するか否か

• 研究課題/領域番号: 20K11429
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分59020:スポーツ科学関連
• 研究機関: 日本医科大学
• 研究代表者: 三上 俊夫 日本医科大学, 医学部, 准教授 (60199966)
• 研究分担者: 金 芝美 日本医科大学, 大学院医学研究科, ポストドクター (00868177) ; 朴 ジョンヒョク 日本医科大学, 大学院医学研究科, 研究生 (80835843)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: 運動 / 加齢 / NAD / eNAMPT / 認知機能 / Sirtuin 1

研究開始時の研究の概要

脳内NAD+の低下が加齢による認知機能低下をもたらす．組織NAD+合成は脂肪組織から血中放出されるeNAMPTにより影響を受け，このeNAMPT放出は脂肪分解の増加により高まる．本研究では，加齢による認知機構低下を運動が予防する原因を，「運動がアドレナリンを介して脂肪組織の脂肪分解を高め，それにより脂肪組織からのeNAMPT放出や海馬NAMPTやNAD+が高まり認知機能が改善する」という仮説を検証する．その為，アドレナリン受容体阻害剤を用いた運動負荷実験，初代培養脂肪細胞を用いた細胞実験，加齢マウスに運動トレーニングを行わせ認知機能，血漿eNAMPT，海馬NAD+との関係を調べる実験を行う．

研究実績の概要

これまでの研究により，マウスに低強度運動，中強度運動，高強度運動の三種類の運動を負荷し，運動後に血漿eNAMP濃度を経時的に測定した結果，中強度運動の2時間後にのみ血漿eNAMPT濃度が増加し，低強度と高強度運動では同様な増加は認められなかった.同時に測定した，血漿グリセ ロール濃度の変化より，中強度後にのみ血漿グリセロール濃度の増加が認められたことより，運動による脂肪分解の増加に伴い脂肪組織からのeNAMPTの放出が増 加する可能性が示唆された．また，運動による加齢マウスの認知機能改善に対する脳内NADの関与を調べるために，90週齢以上の加齢マウスに4週間，回転ケージでの自由運動を行わせ，その後 に認知機能を測定する行動試験(新規物体認識試験，恐怖条件 付け試験，Y迷路試験)を行った.この際，運動群および安静群ともにNAD合成サルベージ経路の 主要酵素であるNAMPTの阻害剤であるFK866の投与マウスと無投与マウスを作成して比較した.その結界，定期的な運動負荷は加齢による認知機能，特に作業記憶能力の低下を抑制したたが，FK866投与により運動の予防効果は消失した.この時，この加齢 マウスでは海馬のミクログリア細胞の著しい活性化が起こったが，定期的運動はこのミクログリアの活性化を抑制し，FK866投与は運動によるミクログリア活性 化の抑制効果を消失させた.また，脳内のNAD量は加齢により低下し，定期的な運動がこの低下を抑制したが，FK866投与は運動によるNAD回復を抑制しなかっ た.

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

本研究課題の残っている課題は，脂肪細胞を用いたin vitro実験により脂肪細胞からのNicotinamide phosphoribosyltransferase(NAMPT)放出と，それに対する運動の影響を検討する予定であったが，この実験を行うための実験方法が確立できていないため，この課題についての実験ができていないため．

今後の研究の推進方策

研究期間の延長を行った本年度中には，脂肪細胞を用いたin vitro実験により脂肪細胞からのNicotinamide phosphoribosyltransferase(NAMPT)放出と，それに対する運動の影響を検討する影響を検討できる実験系を確立する．また，動物実験で運動後に血漿eNAMP濃度の増加がおこるが，このeNAMPTが細胞外小胞(EV)に含まれて放出されて いるのか否かという点についても解明できるような測定条件を確立する予定である．