| 研究実績の概要 |
我々のこれまでの研究では, 腹側被蓋野（ventral tegmental area; VTA）ドパミン神経のレプチン応答の有無や高脂肪食飼育時のドパミンを介した神経興奮性の促進を明らかにした. 高脂肪食飼育マウスは易肥満（Ob-P）群と肥満抵抗（Ob-R）群に分かれることが知られている. 今回の研究では, Ob-PマウスではOb-Rマウスに比べて, レプチン/ドパミン作用を介してVTAドパミン神経の興奮性が高まるのではないかという仮説を立て検証した. 高脂肪食飼育マウスから脳スライス標本厚さ（400 μm）を作製し, VTAドパミン神経の自発活動を細胞外記録した. 高脂肪食負荷マウスの体重分布は2つのピークに分かれた. 体重の少ないマウスの分布は, 通常の食餌で飼育された同週齢のマウスの体重分布に近かった. 体重の多いマウスの分布は, 通常食による飼育マウスのものを超えていた. 以上より, 体重が50 gを超える群をOb-Pマウス, 体重が50 g以下の群をOb-Rマウスとした. Ob-Pマウスにおけるquinpirole投与では, レプチン応答神経のnormalized firing frequency（FF）は 0.13 ± 0.06 （n = 15）, 非レプチン応答神経のnormalized FFは 0.53 ± 0.10 （n = 14）であった. Ob-Pマウスにおいては, 非レプチン応答神経に対するquinpiroleの抑制は, レプチン応答神経に比べて有意に減少していた（P = 0.001）. Ob-Rマウスにおけるquinpirole投与では, レプチン応答神経のnormalized FFは 0.12 ± 0.04 （n = 9）, 非レプチン応答神経のnormalized FFは 0.28 ± 0.11 （n = 6）であった. Ob-Rマウスにおいては, Ob-Pマウスでみられたようなquinpiroleに対する反応の差はなかった（P = 0.139）. 以上より, 高脂肪食による肥満誘発は, D2受容体を介した抑制を減弱し, 一部のレプチン作用のないVTAドパミン神経の興奮性を高めることが分かった.
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