肥満外科治療による脳内の摂食エネルギー代謝調節因子の解析

• 研究課題/領域番号: 20K11605
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分59040:栄養学および健康科学関連
• 研究機関: 大分大学
• 研究代表者: 正木 孝幸 大分大学, 医学部, 准教授 (00423715)
• 研究分担者: 後藤 孔郎 大分大学, 医学部, 講師 (10457624) ; 加隈 哲也 大分大学, 保健管理センター, 准教授 (80343359) ; 柴田 洋孝 大分大学, 医学部, 教授 (20245484)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2023年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2022年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: 肥満症 / 糖尿病 / 外科治療 / 外科療法 / 肥満外科

研究開始時の研究の概要

近年、肥満症患者へスリーブ状胃切除術など肥満外科的治療を行う症例が我が国でも増加しておりその減量効果が注目されている。一方で肥満外科治療の減量効果がどのような機序で起こるのか、特に脳内でどのような摂食やエネルギー消費に関連する因子群が変化しているのか、また食事療法などの内科的治療との違いは何かなど減量機序の解明は未だである。そこで今回の研究の概要は、肥満外科治療モデルを用いて、脳内の摂食やエネルギー消費関連の因子群の抽出と解析を行い、食事療法などの内科的減量モデルとの比較も含めて肥満外科治療がエネルギー代謝調節に及ぼす機序について脳内因子の観点より解析する事である。

研究実績の概要

肥満症や糖代謝異常への治療の選択肢の一つとして減量・代謝改善手術が行われている。わが国においては肥満症への減量・代謝改善手術の中でスリーブ状胃切除術が保険適応になっている。減量・代謝改善手術は減量効果と併せてエネルギー代謝の改善効果も期待されている。一方でスリーブ状胃切除術のエネルギー代謝の改善のメカニズムについては不明な点も多い。本研究の学術的背景として、わが国においては中高年男性を中心に肥満症患者は多く、医療的にも社会的にも重要な健康課題である。肥満症は一般にエネルギーのバランスの乱れ、即ち摂食量の増加とエネルギー消費の低下により起こる。そこで以前よりエネルギー代謝を調節するサイトカインの解析が行われ、様々なサイトカインが摂食やエネルギー消費調節に関与する事などが示されてきた。申請者もサイトカインレプチンが室傍核の神経活動などを介してエネルギー代謝に関与することを示してきた。肥満外科療法は肥満症のエネルギー代謝改善に有用であるが、しかしなぜエネルギー代謝が改善するのか、食事療法などの内科的減量とどのように違うのか等の解析については少ないのが現状である。今回の研究ではスリーブ状胃切除術の機序の解明として、そのエネルギー代謝の改善効果がどのような機序で起こるのか、特にエネルギー代謝の中枢である脳内において、エネルギー代謝に関連する各サイトカインがどのように変化しているのかスリーブ状胃切除術モデルを用いて解析している。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

現在までの進捗状況としては、本年度はスリーブ状胃切除術モデルを用いて脳内のエネルギー代謝に関連するサイトカインとしてinterleukin6の解析を進めた。上述の偽手術＋自由摂食群、スリーブ状胃切除術＋自由摂食群、ペアフィード摂食群の３群に分けて比較検討した。今回の作成モデルではエネルギー代謝に関連するサイトカインである脳内や血中のinterleukin6はスリーブ状胃切除術＋自由摂食群、ペアフィード摂食群、偽手術＋自由摂食群の間で明らかな有意差は認めなかった。今回の解析で肥満症モデルのエネルギー代謝に関連するサイトカインとしてinterleukin6の解析ができた。一方で肥満症モデルの更なる糖代謝に関連するtumor　necrosis factorなどのサイトカインの解析については測定系が上手に解析できずやや遅れている。

今後の研究の推進方策

今後の研究の推進方策として各肥満糖尿病モデルにおいて更に脳内のエネルギー代謝に関与するサイトカインの解析を行い学会や研究会発表へと進めていく。肥満症モデルにおける脳内の解析（ELISA測定系）等が一部評価できず次年度使用額が発生している。

研究成果

• [雑誌論文] Questionnaire Survey of Prescription Preferences and Leftover Medication Conversations: Comparisons Among Kidney Disease Patients and Healthcare Professionals. (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakata T, Fukuda A, Ojiro K, Matsuyama K, Masaki T, Itoh H, Shibata H.
  • 雑誌名: Cureus 巻: 15
  • DOI: 10.7759/cureus.45842
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Associations of Diabetic Retinopathy Severity With High Ambulatory Blood Pressure and Suppressed Serum Renin Levels. (2023)
  • 著者名/発表者名: Sada K, Yoshida Y, Shibuta K, Kimoto K, Miyamoto S, Ozeki Y, Okamoto M, Gotoh K, Masaki T, Yokoyama K, Kubota T, Shibata H.
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab. 巻: 108 号: 12 ページ: e1624-e1632
  • DOI: 10.1210/clinem/dgad358
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pitfalls in the diagnosis and treatment of a hypertensive patient with unilateral primary aldosteronism and contralateral pheochromocytoma: a case report. (2023)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto S, Yoshida Y, Ozeki Y, Okamoto M, Gotoh K, Masaki T, Nishida H, Fujinami H, Shin T, Daa T, Asayama Y, Shibata H.
  • 雑誌名: BMC Endocr Disord. 巻: 23 号: 1 ページ: 44-49
  • DOI: 10.1186/s12902-023-01297-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Importance of dietary salt restriction for patients with primary aldosteronism during treatment with mineralocorticoid receptor antagonists: The potential importance of post-treatment plasma renin levels. (2023)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Y, Fujiki R, Kinoshita M, Sada K, Miyamoto S, Ozeki Y, Mori Y, Matsuda N, Noguchi T, Nakama H, Okamoto M, Gotoh K, Masaki T, Shibata H.
  • 雑誌名: Hypertens Res 巻: 46 号: 1 ページ: 100-107
  • DOI: 10.1038/s41440-022-01045-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Effectiveness of GLP-1 Receptor Agonist Semaglutide on Body Composition in Elderly Obese Diabetic Patients (2022)
  • 著者名/発表者名: Ozeki Y, Masaki T, Kamata A, Miyamoto S, Yoshida Y, Okamoto M, Gotoh K, Shibata H.
  • 雑誌名: Medicines 巻: 16 号: 9 ページ: 47-54
  • DOI: 10.3390/medicines9090047
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Relationship Between Edema and Body Functions in Patients With Chronic Kidney Disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Takase R, Nakata T, Aoki K, Okamoto M, Fukuda A, Fukunaga N, Goto K, Masaki T, Shibata H.
  • 雑誌名: Cureus 巻: 14
  • DOI: 10.7759/cureus.27118
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Agonist Semaglutide Improves Eating Behavior and Glycemic Control in Japanese Obese Type 2 Diabetic Patients. (2022)
  • 著者名/発表者名: Masaki T, Ozeki Y, Yoshida Y, Okamoto M, Miyamoto S, Gotoh K, Shibata H.
  • 雑誌名: Metabolites. 巻: 12 号: 2 ページ: 147-156
  • DOI: 10.3390/metabo12020147
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adrenal Vein Sampling With Gadolinium Contrast Medium in a Patient With Florid Primary Aldosteronism and Iodine Allergy. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Y, Nagai S, Shibuta K, Miyamoto S, Maruno M, Takaji R, Hata S, Nishida H, Miyamoto S, Ozeki Y, Okamoto M, Gotoh K, Masaki T, Shin T, Mimata H, Daa T, Asayama Y, Shibata H.
  • 雑誌名: J Endocr Soc. 巻: 27 号: 3
  • DOI: 10.1210/jendso/bvac007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Re-Assessment of the Oral Salt Loading Test Using a New Chemiluminescent Enzyme Immunoassay Based on a Two-Step Sandwich Method to Measure 24-Hour Urine Aldosterone Excretion (2022)
  • 著者名/発表者名: Ozeki Yoshinori、Kinoshita Mizuki、Miyamoto Shotaro、Yoshida Yuichi、Okamoto Mitsuhiro、Gotoh Koro、Masaki Takayuki、Kambara Kengo、Shibata Hirotaka
  • 雑誌名: Frontiers in Endocrinology 巻: 13 ページ: 859347-859347
  • DOI: 10.3389/fendo.2022.859347
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comprehensive lipidomics of lupus-prone mice using LC-MS/MS identifies the reduction of palmitoylethanolamide that suppresses TLR9-mediated inflammation. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ozaki T, Kamiyama N, Saechue B, Soga Y, Gotoh R, Nakayama T, Fukuda C, Dewayani A, Chalalai T, Ariki S, Ozaka S, Sonoda A, Hirose H, Gendo Y, Noguchi K, Sachi N, Hidano S, Maeshima K, Gotoh K, Masaki T, Ishii K, Osada Y, Shibata H, Kobayashi T
  • 雑誌名: Genes Cells. 巻: 27 号: 7 ページ: 493-504
  • DOI: 10.1111/gtc.12944
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Quality of Life of Primary Aldosteronism Patients by Mineralocorticoid Receptor Antagonists. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Y, Yoshida R, Shibuta K, Ozeki Y, Okamoto M, Gotoh K, Masaki T, Shibata H
  • 雑誌名: Journal of Endocrine Society 巻: 5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of a New Chemiluminescent Enzyme Immunoassay Using a Two-Step Sandwich Method for Measuring Aldosterone Concentrations. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ozeki Y, Tanimura Y, Nagai S, Nomura T, Kinoshita M, Shibuta K, Matsuda N, Miyamoto S, Yoshida Y, Okamoto M, Gotoh K, Masaki T, Kambara K, Shibata H.
  • 雑誌名: Diagnostics 巻: 11 ページ: 433-433
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dopamine-Secreting Pheochromocytoma and Paraganglioma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto S, Yoshida Y, Ozeki Y, Okamoto M, Gotoh K, Masaki T, Nishida H, Shibuya T, Shin T, Daa T, Mimata H, Kimura N, Shibata H.
  • 雑誌名: Journal of Endocrine Society. 巻: 5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] α-Tocopherol suppresses hepatic steatosis by increasing CPT-1 expression in a mouse model of diet-induced nonalcoholic fatty liver disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tokoro M, Gotoh K, Kudo Y, Hirashita Y, Iwao M, Arakawa M, Endo M, Oribe J, Masaki T, Honda K, Kakuma T, Seike M, Murakami K, Shibata H.
  • 雑誌名: Obes Sci Pract. 巻: 7 ページ: 91-99
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oral Salt Loading Test is Associated With 24-Hour Blood Pressure and Organ Damage in Primary Aldosteronism Patients. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Y, Yoshimura S, Kinoshita M, Ozeki Y, Okamoto M, Gotoh K, Masaki T, Shibata H.
  • 雑誌名: J Endocr Soc. 巻: 4 ページ: 116-121
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 肥満糖尿病の病態と管理 (2023)
  • 著者名/発表者名: 正木孝幸
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会九州地方会
  • 招待講演
• [学会発表] エサキセレノンがアルブミン尿減少に有効であった痩せ型2 型糖尿病性腎症の1 例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 藤本廉、岡本光弘、渡邉優花、永井聡、佐田こころ、宮本昇太郎、尾関良則、 吉田雄一、後藤孔郎、正木孝幸、柴田洋孝
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会九州地方会
• [学会発表] 健康回復に関するコミットメントの低い患者への糖尿病療養支援の実際 (2023)
  • 著者名/発表者名: 佐田佳子、大末美代子、工藤美佳、岡野ゆかり、脇幸子、岡本光弘、正木孝幸、 柴田洋孝
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会九州地方会
• [学会発表] 肥満症の最適治療戦略 行動療法 (2022)
  • 著者名/発表者名: 正木孝幸
  • 学会等名: 第95回日本内分泌学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 日本人肥満症患者におけるスリーブ状胃切除術5年後の代謝疾患改善効果および体組成変化 (2022)
  • 著者名/発表者名: 尾関 良則 宮本昇太郎、佐田こころ、今石奈緒、仲間寛、吉田雄一、岡本光弘、後藤孔郎、正木孝幸、柴田洋孝
  • 学会等名: 第95回日本内分泌学会年次学術集会
• [学会発表] 食餌誘導性 NAFLD モデルマウスにおいて、α -Tocopherol は CPT-1 の発現を増加させ肝脂肪化を抑制する (2022)
  • 著者名/発表者名: 所征範、後藤孔郎、加隈哲也、正木孝幸、柴田洋孝
  • 学会等名: 第95回日本内分泌学会年次学術集会
• [学会発表] 脳―脾相関からみた肥満に伴う全身性慢性炎症と神経栄養因子（NGF）との関連 (2022)
  • 著者名/発表者名: 後藤孔郎
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 肥満糖尿病患者の15年間の体重・栄指導経過～肥満内科的治療から外科治療へ (2022)
  • 著者名/発表者名: 足立和代、利根哲子、平野薫、廣田優子、太田正之、正木孝幸
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会九州地方会
• [学会発表] 肥満に伴う新型コロナウイルス感染の重症化に関する検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 後藤孔郎
  • 学会等名: 第95回日本内分泌学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 肥満症における認知行動療法について (2022)
  • 著者名/発表者名: 正木孝幸
  • 学会等名: 第43回日本肥満学会
  • 招待講演
• [学会発表] 腹腔鏡下スリーブ状胃切除術後 6 年間の体重と体組成の変化 (2022)
  • 著者名/発表者名: 足立和代、利根哲子、平野薫、廣田優子、正木孝幸、太田正之
  • 学会等名: 第43回日本肥満学会
• [学会発表] 65 歳で腹腔鏡下スリーブ手術施行糖尿病肥満患者とのチームでの関わり (2022)
  • 著者名/発表者名: 利根哲子、足立和代、平野薫、廣田優子、正木孝幸、太田正之
  • 学会等名: 第43回日本肥満学会
• [学会発表] 日本人肥満症患者における肥満外科手術前後の体組成変化と糖代謝疾患の関連 (2021)
  • 著者名/発表者名: 尾関良則，正木孝幸，吉田雄一、岡本光弘, 後藤孔郎，遠藤裕一，太田正之、猪股雅史、柴田洋孝
  • 学会等名: 第94回日本内分泌学会学術集会
• [学会発表] 腹腔鏡下スリーブ状胃切除術後にインスリン離脱可能 となった高度肥満合併2型糖尿病の1例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 永井 聡，尾関 良則，谷村悠希江，野村 卓也，木下みずき， 渋田可奈子，松田 直樹，宮本昇太郎，吉田 雄一，岡本 光弘， 後藤 孔郎，正木 孝幸，柴田 洋孝
  • 学会等名: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 肥満糖尿病の治療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 正木孝幸
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会九州地方会
  • 招待講演
• [学会発表] 糖尿病薬における抗肥満効果について (2020)
  • 著者名/発表者名: 正木孝幸
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会九州地方会
  • 招待講演
• [学会発表] Sensor Augmented Pump 療法が有用であった1 型糖尿病合併妊娠の1 例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 松田直樹、岡本光弘、野口貴昭、宮本昇太郎、尾関良則、吉田雄一、穴井学、 後藤孔郎、正木孝幸、但馬大介、柴田洋孝,
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会九州地方会
• [学会発表] 日本人肥満症患者における腹腔鏡下スルーブ状胃切除術後の減量効果に寄与する因子の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 尾関良則、相良早紀、吉田雄一、岡本光弘、後藤孔郎、正木孝幸、柴田洋孝
  • 学会等名: 第93回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 抗PD-1抗体薬投与後に大腸炎を同時発症した劇症1型糖尿病の1例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 米津千明，岡本光弘，木下みずき，野中良平，佐田こころ，宮本昇太郎，野口貴昭，光冨沙耶佳，尾関良則，吉田雄一， 穴井学，後藤孔郎，正木孝幸，柴田洋孝
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 脳―脾連関からみた肥満による全身性慢性炎症の発症メカニズム (2020)
  • 著者名/発表者名: 後藤孔郎，吉田雄一，尾関良則，野口貴昭、松田直樹、木下みずき、渋田可奈子、宮本昇太郎、穴井学，岡本光弘, 正木孝幸，加隈哲也，柴田洋孝孝
  • 学会等名: 第93回日本内分泌学会学術総会