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非ヒストンタンパク質のアセチル化修飾が引き金となって誘導される細胞生存制御機構

研究課題

研究課題/領域番号 20K12177
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分63020:放射線影響関連
研究機関国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構

研究代表者

安田 武嗣  国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 量子生命科学研究所, 主幹研究員 (60332269)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
キーワード脱アセチル化 / 細胞死 / 速度論的同位体効果 / 量子 / DNA修復 / 転写 / アポトーシス / 重水 / DSB修復制御 / 量子トンネル効果 / RAD52 / SIRT3 / アセチル化 / 量子効果 / DNA損傷応答 / 非ヒストンタンパク質 / ヒストンアセチル化酵素
研究開始時の研究の概要

本研究では、DNA損傷応答に関わる非ヒストンタンパク質の中で、p300およびCBPヒストンアセチル化酵素(HAT)によってアセチル化されることを同定している非ヒストンタンパク質のアセチル化修飾の役割を明らかにする。DNA修復や細胞死制御に関わる非ヒストンタンパク質のアセチル化修飾の役割について、細胞生物学的、生化学的、構造生物学的に明らかにする。これらの研究により、HATやヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)による、非ヒストンタンパク質のアセチル化修飾が引き金となって誘導される反応により、細胞が生存や死へ向かう細胞応答の新規制御機構を解明する。

研究実績の概要

RAD52やヒストンに対する脱アセチル化の加水分解酵素反応について、反応溶液中の水を重水にすると反応速度が低下する速度論的同位体効果を検出していた。この現象は、量子トンネル効果など量子レベルのメカニズムと関連している。この現象と関連して、細胞を重水に晒すと、相同組換え修復、1本鎖アニーリング修復、非相同末端結合修復の、複数のDNA二重鎖切断(DSB)修復が阻害された。また、重水に晒した細胞は、ヒストンアセチル化の誘導が起こった。ヒストンアセチル化は転写と関連することから、細胞の転写についてRNA-seqによる解析を行なった結果、転写レベルが上昇している遺伝子が増えていた。転写が上昇していた遺伝子には、炎症や免疫などに関連している遺伝子群が存在していた。一方、転写レベルが減少しているものには、DNA修復に関わる遺伝子群が存在していた。さらに、重水によるDSB修復のメカニズムを解析したところ、重水に晒した細胞では、ATM、53BP1、BRCA1、RAD51など修復関連タンパク質のDSB部位への局在が阻害されていた。
DSB修復は細胞の生存に重要であることから、重水に晒した細胞では細胞死が誘導された。高線量放射線によるアポトーシス誘導と比較したところ、100%の重水によるアポトーシス誘導の方が強いという結果が得られた。一方、重水を通常の水で希釈すると、約1/10の希釈で試験管内の酵素化学反応についての同位体効果が消失し、細胞死誘導に対する影響も無くなった。以上の同位体水の影響に関する研究成果は、環境問題の観点からも重要な知見である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初、予定していた非ヒストンタンパク質のアセチル化修飾が引き金となって起こる反応の解析についてはやや遅れているが、関連する内容である量子レベルのメカニズムによる細胞死誘導について大いに進展して受賞したため、全体的には概ね順調に研究が進展している。

今後の研究の推進方策

量子レベルのメカニズムに関して得られた研究成果を論文で報告する。細胞の生死選択性に非ヒストンタンパク質のアセチル化が与える影響について、アセチル化部位変異体を用いて解析する。

報告書

(4件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 2020 実施状況報告書
  • 研究成果

    (15件)

すべて 2023 2022 2021 その他

すべて 雑誌論文 (6件) (うちオープンアクセス 4件、 査読あり 4件) 学会発表 (8件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Cell viability is dominated by quantum effects2023

    • 著者名/発表者名
      Yasuda Takeshi、Nakajima Nakako、Yanaka Tomoko、Gotoh Takaya、Kagawa Wataru、Sugasawa Kaoru、Tajima Katsushi
    • 雑誌名

      bioRxiv

      巻: -

    • DOI

      10.1101/2023.07.18.549596

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • オープンアクセス
  • [雑誌論文] Impact of Microscopic Quantum Mechanisms on Macroscopic Epigenetic Regulation through Histone Deacetylation2023

    • 著者名/発表者名
      Yasuda Takeshi、Ogi Tomoo、Nakajima Nakako、Yanaka Tomoko、Tanaka Izumi、Tajima Katsushi
    • 雑誌名

      bioRxiv

      巻: -

    • DOI

      10.1101/2023.07.18.549607

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • オープンアクセス
  • [雑誌論文] DNA損傷応答における非ヒストンタンパク質のアセチル化修飾の役割2023

    • 著者名/発表者名
      安田 武嗣
    • 雑誌名

      BIO Clinica

      巻: 39 ページ: 781-785

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Anticoagulant effects on the evaluation of CD23 expression in cells by monoclonal antibodies2022

    • 著者名/発表者名
      Tajima Katsushi、Tanaka Kiwa、Takeda Hikaru、Moriya Mika、Ueki Tetsuya、Ogata Shinya、Maeda Kunihiko、Yasuda Takeshi
    • 雑誌名

      Leukemia & Lymphoma

      巻: - 号: 7 ページ: 1-4

    • DOI

      10.1080/10428194.2022.2038379

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Histone deacetylation regulates nucleotide excision repair through an interaction with the XPC protein2022

    • 著者名/発表者名
      Kusakabe M, Kakumu E, Kurihara F, Tsuchida K, Maeda T, Tada H, Kusao K, Kato A, Yasuda T, Matsuda T, Nakao M, Yokoi M, Sakai W, Sugasawa K
    • 雑誌名

      iScience

      巻: 25 号: 4 ページ: 104040-104040

    • DOI

      10.1016/j.isci.2022.104040

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Human SIRT2 and SIRT3 deacetylases function in DNA homologous recombinational repair2021

    • 著者名/発表者名
      Yasuda Takeshi、Takizawa Kazuya、Ui Ayako、Hama Michio、Kagawa Wataru、Sugasawa Kaoru、Tajima Katsushi
    • 雑誌名

      Genes to Cells

      巻: 26 号: 5 ページ: 328-335

    • DOI

      10.1111/gtc.12842

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 重水の同位体効果による細胞内ストレス応答2023

    • 著者名/発表者名
      安田 武嗣, 中島 菜花子, 谷中 智子, 後藤 孝也, 田嶋 克史
    • 学会等名
      日本放射線影響学会第66回大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] ヒストン脱アセチル化および細胞内転写における量子効果2023

    • 著者名/発表者名
      安田 武嗣, 荻 朋男, 中島 菜花子, 谷中 智子, 田中 泉, 田嶋 克史
    • 学会等名
      日本遺伝学会 第95回大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Cell viability is dominated by quantum effects2023

    • 著者名/発表者名
      Yasuda Takeshi, Nakajima Nakako, Tomoo Ogi, Yanaka Tomoko, Tanaka Izumi, Gotoh Takaya, Kagawa Wataru, Kaoru Sugasawa, Tajima Katsushi
    • 学会等名
      第46回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 量子効果の想定外の大きな影響:細胞の生存は量子効果に支配されている2023

    • 著者名/発表者名
      安田 武嗣, 中島 菜花子, 荻 朋男, 谷中 智子, 後藤 孝也, 田中 泉, 香川 亘, 菅澤 薫, 田嶋 克史
    • 学会等名
      量子生命科学会第5回大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 細胞の生存は量子効果に支配されている2022

    • 著者名/発表者名
      安田武嗣, 中島菜花子, 荻朋男, 谷中智子, 後藤孝也, 田嶋克史
    • 学会等名
      日本遺伝学会第94回大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] DNA二重鎖切断修復におけるヒトRAD52タンパク質のDNA結合部位の機能的区別2022

    • 著者名/発表者名
      中島菜花子, 香川亘, 谷中智子, 後藤孝也, 中沢由華, 荻朋男, 田嶋克史, 安田武嗣
    • 学会等名
      第45回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] RAD52タンパク質が触媒するDNA二重鎖切断修復の正確性2021

    • 著者名/発表者名
      五月女 美香 , 中島 菜花子 , 相澤 由有希 , 木下 千明 , 安田 武嗣 , 香川 亘
    • 学会等名
      第44回 日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] Diverse subcellular localization of Bcnt/Cfdp1, a disordered hub protein, in both growing and differentiated myotube of C2C12 cells2021

    • 著者名/発表者名
      岩下新太郎 , 鈴木健裕 , 安田 武嗣 , 桐山賀充 , 大岡嘉治 , 中島健太郎
    • 学会等名
      第94回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [備考] 日本遺伝学会第94回大会において量子生命現象に関する研究でBP賞を受賞しました

    • URL

      https://www.qst.go.jp/site/iqls/topics230111.html

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書

URL: 

公開日: 2020-04-28   更新日: 2024-12-25  

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