| 研究課題/領域番号 |
20K12178
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分63020:放射線影響関連
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| 研究機関 | 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構 |
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研究代表者 |
中島 菜花子 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 量子生命・医学部門量子医科学研究所, 研究員 (50402863)
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| 研究分担者 |
浦 聖恵 千葉大学, 大学院理学研究院, 教授 (80289363)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
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| キーワード | がん治療 / DNA修復 / エピジェネティクス / ヒストン修飾酵素 / DNA損傷応答 / エピゲノム / ヒストン修飾 / 放射線 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
放射線感受性を決定するDNA修復経路は、DNA修復因子のみならず、DNA損傷領域のクロマチン構造に影響を受けることが明らかになりつつある。クロマチン構造を制御するヒストン修飾酵素の中で、H3K36メチル化酵素の欠損は、DNA修復主要経路の一つ非相同末端結合(NHEJ)に異常が認められる。H3K36メチル化は転写活性部位において認められるヒストン修飾であり、すなわち転写活性部位マーカーと言える。本研究では、H3K36メチル化酵素欠損細胞を作成し、DNA転写活性化領域のNHEJ経路メカニズムを、特に、NHEJにおけるH3K36メチル化の役割を明らかにすることを中心に解析する。
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| 研究成果の概要 |
本研究ではクロマチン構造を制御するヒストン修飾酵素の一つであるH3K36メチル化酵素NSD2の欠損細胞を作成し、NSD2のDNA損傷応答に対する影響を解析した。NSD2欠損はＸ線に対する生存率・増殖抑制に影響しなかった。DNA損傷誘導性の抗がん剤および紫外線照射に対してNSD2欠損細胞は感受性が高くなった。抗がん剤の効果を高めるタンパクSLFN11の発現がNSD2欠損細胞内で高くなった。このことから、NSD2はSLFN11発現を制御することによって、DNA損傷誘導性の細胞死を制御していることが示唆された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
ヒストンH3K36メチル化は転写活性のあるゲノム領域に集積するヒストン修飾であるにも関わらず、単にヒストンH3K36メチル化酵素を欠損させても遺伝子発現に顕著な変化が認められず、機能が判然としないエピゲノム修飾であった。本研究は遺伝子発現解析を通してヒストンH3K36メチル化酵素を介した新たな放射線応答制御の発見である。また、ヒストンH3K36メチル化酵素遺伝子の変異はがん細胞においてしばしば見出されており、本研究によってエピゲノム制御異常による細胞がん化の仕組みが明らかになり、分子標的薬の重要な基盤となると期待される。
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