研究課題/領域番号 |
20K12178
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研究種目 |
基盤研究(C)
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配分区分 | 基金 |
応募区分 | 一般 |
審査区分 |
小区分63020:放射線影響関連
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研究機関 | 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構 |
研究代表者 |
中島 菜花子 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 量子医科学研究所 重粒子線治療研究部, 研究員 (50402863)
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研究分担者 |
浦 聖恵 千葉大学, 大学院理学研究院, 教授 (80289363)
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研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
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キーワード | エピゲノム / ヒストン修飾酵素 / DNA損傷応答 / DNA修復 / ヒストン修飾 / 放射線 |
研究開始時の研究の概要 |
放射線感受性を決定するDNA修復経路は、DNA修復因子のみならず、DNA損傷領域のクロマチン構造に影響を受けることが明らかになりつつある。クロマチン構造を制御するヒストン修飾酵素の中で、H3K36メチル化酵素の欠損は、DNA修復主要経路の一つ非相同末端結合(NHEJ)に異常が認められる。H3K36メチル化は転写活性部位において認められるヒストン修飾であり、すなわち転写活性部位マーカーと言える。本研究では、H3K36メチル化酵素欠損細胞を作成し、DNA転写活性化領域のNHEJ経路メカニズムを、特に、NHEJにおけるH3K36メチル化の役割を明らかにすることを中心に解析する。
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研究実績の概要 |
本課題ではヒストン修飾酵素が放射線の生物効果に与える影響について検討することを目的としている。ヒストン3のK36をメチル化する酵素NSD2を欠損したマウスは発育不全、免疫不全を呈し、DNA修復に関わっていることが予想されていた。そこで、我々はNSD2欠損細胞を作製し、DNA損傷応答に対する影響を評価した。その結果、NSD2欠損細胞は、X線感受性に変化を示さず、紫外線、DNA合成阻害薬に対して高い感受性を示した。一方で、NSD2の遺伝子発現への影響について探索し、NSD2欠損細胞ではSLFN11という遺伝子の発現が亢進していることを見出しました。SLFN11とは、治療抵抗性がんの遺伝子発現データベースから見つかった共通の遺伝子で、DNA合成阻害薬の効果を高める遺伝子として知られている。がん細胞の半数はこの遺伝子発現が低下していることから抗がん剤に対して抵抗性を示す。SLFN11はDNA合成時にRPAにリクルートされてDNA合成を停止する働きが報告されている。我々は、NSD2欠損の発育不全、免疫不全がSLFN11発現亢進によるものと仮説を立て、この二つの関連性について解析を進めている。
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現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
NSD2が直接的にDNA損傷修復に関わっているという予想とは異なるが、SLFN11の発現を制御することによるDNA損傷応答の変化は解明しつつある。
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今後の研究の推進方策 |
SLFN11発現の変化のDNA損傷応答への影響を解析する。
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