| 研究課題/領域番号 |
20K12182
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分63030:化学物質影響関連
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| 研究機関 | 広島大学 |
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研究代表者 |
山崎 岳 広島大学, 統合生命科学研究科(総), 教授 (30192397)
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| 研究分担者 |
大黒 亜美 広島大学, 医系科学研究科(薬), 特定准教授 (20634497)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | ドコサヘキサエン酸 / メチル水銀 / ジヒドロキシドコサヘキサエン酸 / 神経保護作用 / アラキドン酸 / レチノイドXレセプター / 多価不飽和脂肪酸 / 神経保護 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
多価不飽和脂肪酸であるドコサヘキサエン酸（DHA）と，同じく多価不飽和脂肪酸であるアラキドン酸の代謝物エポキシエイコサトリエン（14,15-EET）による，外来性神経毒性化学物質に対する神経保護作用についての研究である。
ヒトへの暴露が懸念される環境汚染物質について，DHAや14,15-EET による神経保護作用とその分子メカニズムを培養神経細胞とマウスを使った実験で追求する。
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| 研究実績の概要 |
2022年度は，脳へのメチル水銀毒性に対するドコサヘキサエン酸（DHA）及びその脳内代謝物による神経保護効果について，分子レベルで追及した。
ヒト神経芽細胞腫由来SH-SY5Y細胞と，マウス大脳初代培養神経細胞は，３microM のメチル水銀24時間処理により，細胞の半数が死滅する。この水銀濃度は，重篤な水俣病患者の死後脳の水銀濃度と同等である。 昨年度，パーキンソン病のロテノン誘発ラットモデル実験で明らかにしたように，DHAは脳内でより強力な神経保護作用を発揮する代謝物 ジヒドロドロキシドコサペンタエン酸（DHDP）に変換される。特に19,20-DHDPと16,17-HDPの量が多かった。そこでマウス大脳初代培養神経細胞をDHAおよびDHDP で前処理してのちにメチル水銀を作用させた。その結果，100nM のDHAは神経保護作用を示さなかったが，100ｎＭの16,17-DHDP 19,20-DHDPは強い神経保護作用を示し，特に19,20-DHDPはスーパーオキサイドディスムターゼ，カタラーゼ、およびミクロソーム グルタチオン S-トランスフェラーゼ 1 といった抗酸化酵素類のmRNA レベルを増加させた。さらに 19,20-DHDP は、多剤耐性関連タンパク質 4 (MRP4) の mRNA を誘導したが、無機水銀輸送のトランスポーターである MRP1-3 の mRNA は誘導しなかった。MeHg添加後の細胞内 Hgレベルは，19,20-DHDP前処理では変動しなかった。
よって細胞レベルの実験から，19,20-DHDP，16,17-DHDPによる前処理はDHAよりも低濃度で神経保護作用を発揮し，19,20-DHDPの効果は，DHA と同様に，少なくとも部分的には抗酸化酵素類の発現亢進によるものであり，Hg の細胞外排出には影響しないことが明らかになった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
DHA代謝物による神経保護作用の分子メカニズムを明らかにすることができたので，順調に進展していると判断した。
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| 今後の研究の推進方策 |
次年度は，鉛についての研究を行いメチル水銀の結果と比較することにより，ドコサヘキサエン酸等による神経保護メカニズムの知見をさらに深める。
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