アミノペプチダーゼ活性解析を可能にする動的核偏極分子プローブの開発と生体応用

• 研究課題/領域番号: 20K15396
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分37010:生体関連化学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 齋藤 雄太朗 東京大学, 大学院工学系研究科(工学部), 助教 (10846281)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2020年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: 超核偏極 / MRI / アミノペプチダーゼ / 分子プローブ / 超偏極分子プローブ / 動的核偏極 / アミノペプチダーゼN / 分子イメージング / 超偏極 / アミノペプチダーゼ活性

研究開始時の研究の概要

アミノペプチダーゼは様々な生命現象に関与し、その活性異常は多くの疾患と相関をもつ。そのため、生体内のアミノペプチダーゼ活性をリアルタイムで観測できれば、生命現象の解明や新しい診断手法の開発につながる。これを達成するため、動的核偏極（DNP）を用いた核磁気共鳴（NMR/MRI）に着目した。NMRは生体深部の分子を観測する手法として有力であるが、格段に感度が低いという欠点がある。DNPはこの欠点を克服する方法として注目されている。本研究では、生体深部でのアミノペプチダーゼ活性検出を可能にするDNP-NMR分子プローブの開発と生体内アミノペプチダーゼ活性を解析する新たな計測技術の確立を目指す。

研究成果の概要

動的核偏極（DNP）は、MRI感度を劇的に向上させる技術であり、次世代診断技術への応用が期待されている。一方で、この技術の応用に必要な生体で機能する分子プローブの種類が少ないことや新しい分子プローブを設計する指針が存在しないことが大きな問題となっていた。本研究では、アミノペプチダーゼ活性を検出するDNP-MRI分子プローブの開発を試みた。研究成果として、がんの血管新生、転移、悪性度などと関わっているアミノペプチダーゼN (APN) を標的とし、分子を精密に設計することで新しい超核偏極MRI分子プローブを開発した。また、開発した分子プローブをモデル動物へ適用し、生体内APN活性検出に成功した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

動的核偏極 (DNP) 法を用いた核磁気共鳴イメージング (MRI) は、新しい早期診断法や疾患メカニズム解明につながる技術として注目されている。一方、この技術を医療や生命科学に応用するには課題が残されている。本研究成果は、その課題の一つである、分子プローブの多様性の欠乏を解決することに貢献できるものと考えられる。今後、この成果によって得られた分子設計指針を活用することでさらに新しい分子プローブが開発されることが期待される。

研究成果

• [国際共同研究] 国立衛生研究所(米国)
• [国際共同研究] 国立衛生研究所/National Cancer Institute(米国)
• [雑誌論文] Structure-guided design enables development of a hyperpolarized molecular probe for the detection of aminopeptidase N activity in vivo (2022)
  • 著者名/発表者名: Yutaro Saito, Hiroyuki Yatabe, Iori Tamura, Yohei Kondo, Ryo Ishida, Tomohiro Seki, Keita Hiraga, Akihiro Eguchi, Yoichi Takakusagi, Keisuke Saito, Nobu Oshima, Hiroshi Ishikita, Kazutoshi Yamamoto, Murali C. Krishna, Shinsuke Sando
  • 雑誌名: Science advances 巻: 8 号: 13
  • DOI: 10.1126/sciadv.abj2667
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Structure-based relaxation analysis reveals C-terminal [1-13C]glycine-d2 in peptides has long spin-lattice relaxation time that is applicable to in vivo hyperpolarized magnetic resonance studies (2022)
  • 著者名/発表者名: Yohei Kondo, Yutaro Saito, Tomohiro Seki, Yoichi Takakusagi, Jumpei Morimoto, Hiroshi Nonaka, Koichiro Miyanishi, Wataru Mizukami, Makoto Negoro, Abdelazim Elsayed Elhelaly, Fuminori Hyodo, Masayuki Matsuo, Natarajan Raju, Rolf Swenson, Murali C. Krishna, Kazutoshi Yamamoto, Shinsuke Sando
  • 雑誌名: ChemRxiv 巻: -
  • DOI: 10.26434/chemrxiv-2022-tfkk1
  • オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Evaluation of enzymatic and magnetic properties of γ-glutamyl-[1-13C]glycine and its deuteration toward longer retention of the hyperpolarized state (2021)
  • 著者名/発表者名: Yohei Kondo, Yutaro Saito, Abdelazim Elsayed Elhelaly, Fuminori Hyodo, Tatsuya Nishihara, Marino Itoda, Hiroshi Nonaka, Masayuki Matsuo, Shinsuke Sando
  • 雑誌名: RSC advances 巻: 11 号: 59 ページ: 37011-37018
  • DOI: 10.1039/d1ra07343e
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 複数種のアミノペプチダーゼ活性を検出可能な超偏極分子プローブの設計 (2021)
  • 著者名/発表者名: 谷田部 浩行・田村 伊織・近藤 洋平・江口晃弘・高草木 洋一・石田 諒・山本 和俊・Murali C. Krishna・齋藤 雄太朗・山東 信介
  • 学会等名: 日本化学会第100春季年会
• [学会発表] Development of hyperpolarized molecular probes for in vivo detection of peptidase activities (2021)
  • 著者名/発表者名: Yutaro Saito, Hiroyuki Yatabe, Iori Tamura, Ryo Ishida, Yohei Kondo, Tomohiro Seki, Akihiro Eguchi, Yoichi Takakusagi, Kazutoshi Yamamoto, Murali C. Krishna, Shinsuke Sando
  • 学会等名: Pacifichem 2021
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 緩和機構の理解に基づく実用的な量子超偏極-核磁気共鳴分子プローブの設計 (2021)
  • 著者名/発表者名: 谷田部浩行・近藤洋平・田村伊織・石田諒・関智宏・高草木洋一・大嶋野歩・兵藤文紀・松尾政之・山本和俊・Murali C. Krishna・齋藤雄太朗・山東 信介
  • 学会等名: 第3回量子生命科学会
• [学会発表] 複数種のアミノペプチダーゼ活性を検出可能な超偏極分子プローブの設計 (2021)
  • 著者名/発表者名: 谷田部浩行
  • 学会等名: 日本化学会第101春季年会
• [学会発表] 生体内アミノペプチダーゼN活性を検出する超偏極分子プローブの開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 齋藤雄太朗
  • 学会等名: バイオ関連シンポジウム
• [学会発表] 生体内アミノペプチダーゼ活性検出のための実用的量子超偏極MRI分子プローブ開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 齋藤雄太朗
  • 学会等名: 量子生命科学会第2回大会
• [学会発表] 生体内アミノペプチダーゼの活性を検出する超偏極分子プローブの開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 谷田部浩行
  • 学会等名: 第10回CSJ化学フェスタ
• [学会発表] 量子超偏極-核磁気共鳴分子プローブによるアミノペプチダーゼNおよびアミノペプチダーゼA活性の同時検出 (2020)
  • 著者名/発表者名: 谷田部浩行
  • 学会等名: 量子生命科学会第2回大会
• [備考] 東京大学工学部プレスリリース
  • URL: https://www.t.u-tokyo.ac.jp/press/pr2022-03-31-002?hsLang=ja
• [備考] 量子科学研究開発機構プレスリリース
  • URL: https://www.qst.go.jp/site/press/20220331-1.html
• [備考] 日本経済新聞オンライン
  • URL: https://www.nikkei.com/article/DGXZRSP629377_Z20C22A3000000/