肺多形癌のゲノム・エピゲノム解析による新規治療開発を目指した研究

• 研究課題/領域番号: 20K15771
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分43050:ゲノム生物学関連
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 中込 貴博 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (40868303)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 260千円 (直接経費: 200千円、間接経費: 60千円); 2021年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円); 2020年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
• キーワード: 肺多形癌 / 肉腫様癌 / エピゲノム / DNAメチル化異常 / 腫瘍内不均一性 / エピゲノム解析 / メチル化異常 / CpGアイランド / 分子経路解析 / 肉腫様がん / ゲノム・エピゲノム解析

研究開始時の研究の概要

本研究のテーマである肺多形癌は肺癌の中でも特に予後が悪く、有効な治療法がない組織型の代表格として知られている。肺多形癌は特殊な組織構築を示すことが特徴的で、腫瘍内に全く異なる形態の成分（①腺癌・扁平上皮癌といった非小細胞癌成分＋②紡錘形細胞・巨細胞で構成される肉腫様癌成分）が混在する。本研究では、その特殊な組織形態に着目し、「組織ダイセクション法」と「エピゲノム(DNA配列以外の遺伝子発現調節機構)異常を含む多層的オミックス解析」という２つの特殊な技術を組み合わせることで腫瘍内のゲノム・エピゲノム異常の分布を明らかにし、肺多形癌の新規治療開発へつながる新知見を見出すことを目的とする。

研究成果の概要

肺多形癌手術検体を顕微鏡的に正常肺組織, 上皮成分, 肉腫様成分に区分けし, 網羅的なDNAメチル化解析を行い, 肺多形癌の発癌・形態分化にDNAメチル化による遺伝子発現の変化が関与していることが示唆された. また, 肺多形癌の発癌に関与するDNAメチル化部位が有意に影響する細胞内シグナル伝達経路を同定. また, 発癌に関与するDNAメチル化が起きている遺伝子領域のうち, 肉腫様成分の分化に関与し, リンパ節転移・リンパ管侵襲と相関関係にある5遺伝子, 再発・生存と相関関係にある３遺伝子を同定した.

研究成果の学術的意義や社会的意義

学術的には肉腫様組織への形態変化という悪性進展を示唆する病理学的腫瘍内不均一性にDNAメチル化の関与を科学的に示したことにより, 高悪性度腫瘍に対するエピゲノム異常を標的とした新規治療開発への基礎的知見を示したと言える.
社会的意義としても昨今保険診療にがんゲノムプロファイリングが使用可能となり, 今後の個別化がん医療の推進が進めばゲノム異常だけでなくこのようなエピゲノム異常も治療に直結する臨床情報になり得る可能性を提起したと言えるだろう.