アルツハイマー病疾患サブタイプを考慮した新規ドラッグリポジショニング法の開発

• 研究課題/領域番号: 20K15778
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分43060:システムゲノム科学関連
• 研究機関: 東京大学 (2022); 大阪大学 (2020-2021)
• 研究代表者: 菊地 正隆 東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 特任准教授 (90722538)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2022年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: アルツハイマー病 / ドラッグリポジショニング / サブタイプ / サブタイピング / 疾患サブタイプ

研究開始時の研究の概要

現在アルツハイマー病 (AD：Alzheimer's Disease) の新薬開発は難航している。効率的な薬剤探索の手法の一つとして既存の薬剤から新たな薬効を見出し別の疾患へ応用するドラッグリポジショニング (DR：Drug Repositioning) が注目されている。遺伝子発現データを用いたDR手法が提案されてきたが、遺伝子発現データはしばしば再現性が低く、また遺伝子間の関係性も十分に考慮されていない。そこで本研究ではADオミックスデータによるメタアナリシス統計量とADに特化した生体分子ネットワークデータを駆使しADに特化した精度の高いDRを目指す。

研究成果の概要

本プロジェクトでは生体分子ネットワーク情報を考慮したドラッグリポジショニング解析を進めた。ドラッグリポジショニング解析についてはネットワーク情報を考慮することで疾患との妥当性がある創薬標的候補遺伝子を同定できた他、それらを標的とする既存薬を同定することができた。一方でドラッグリポジショニング解析によって推定された既存薬はガン治療薬が多く見つかった。ADは脳における疾患であるため、薬剤が脳血液関門を通過しなければならないというハードルがある。今後は薬物の作用機序や分子メカニズムを考慮した本手法の改善を行うとともに、得られた薬剤の妥当性を実験的に検証する必要がある。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ADをはじめとする認知症の罹患者数は増加の一途を辿っており、その根本治療は多くの患者の悲願である。しかし、初めて症例が確認されてから120年経った今もなお、ADの根本治療薬開発は難航している。2023年1月に新薬が米国食品医薬品局に承認されたが、一定の有害事象も報告されているため多角的な創薬戦略が必要である。本研究手法を改良していくことで新たな薬剤探索が可能になると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] The clinical application of optimized AT(N) classification in Alzheimer’s clinical syndrome (ACS) and non-ACS conditions (2023)
  • 著者名/発表者名: Kasuga Kensaku、Tsukie Tamao、Kikuchi Masataka、Tokutake Takayoshi、Washiyama Kazuo、Shimizu Soichiro、Yoshizawa Hiroshi、Kuroha Yasuko、Yajima Ryuji、Mori Hiroshi、Arakawa Yasuaki、Onda Kiyoshi、Miyashita Akinori、Onodera Osamu、Iwatsubo Takeshi、Ikeuchi Takeshi
  • 雑誌名: Neurobiology of Aging 巻: 127 ページ: 23-32
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2023.03.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of mild cognitive impairment subtypes predicting conversion to Alzheimer’s disease using multimodal data (2022)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi M, Kobayashi K, Itoh S, Kasuga K, Miyashita A, Ikeuchi T, Yumoto E, Kosaka Y, Fushimi Y, Takeda T, Manabe S, Hattori S; Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative; Nakaya A, Kamijo K, Matsumura Y
  • 雑誌名: Computational and Structural Biotechnology Journal 巻: 20 ページ: 5296-5308
  • DOI: 10.1016/j.csbj.2022.08.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Construction of prediction models for growth traits of soybean cultivars based on phenotyping in diverse genotype and environment combinations (2022)
  • 著者名/発表者名: Manggabarani Andi Madihah、Hashiguchi Takuyu、Hashiguchi Masatsugu、Hayashi Atsushi、Kikuchi Masataka、Mustamin Yusdar、Bamba Masaru、Kodama Kunihiro、Tanabata Takanari、Isobe Sachiko、Tanaka Hidenori、Akashi Ryo、Nakaya Akihiro、Sato Shusei
  • 雑誌名: DNA Research 巻: 29 号: 4
  • DOI: 10.1093/dnares/dsac024
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Different AT(N) profiles and clinical progression classified by two different N markers using total tau and neurofilament light chain in cerebrospinal fluid (2022)
  • 著者名/発表者名: Kasuga Kensaku、Kikuchi Masataka、Tsukie Tamao、Suzuki Kazushi、Ihara Ryoko、Iwata Atsushi、Hara Norikazu、Miyashita Akinori、Kuwano Ryozo、Iwatsubo Takeshi、Ikeuchi Takeshi、collaboration author: Masaki Ikeda
  • 雑誌名: BMJ Neurology Open 巻: 4 号: 2 ページ: e000321-e000321
  • DOI: 10.1136/bmjno-2022-000321
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetics of Alzheimer’s disease: an East Asian perspective (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyashita Akinori、Kikuchi Masataka、Hara Norikazu、Ikeuchi Takeshi
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 68 号: 3 ページ: 115-124
  • DOI: 10.1038/s10038-022-01050-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Retinoic Acid Deficiency Underlies the Etiology of Midfacial Defects (2022)
  • 著者名/発表者名: Wu Y.、Kurosaka H.、Wang Q.、Inubushi T.、Nakatsugawa K.、Kikuchi M.、Ohara H.、Tsujimoto T.、Natsuyama S.、Shida Y.、Sandell L.L.、Trainor P.A.、Yamashiro T.
  • 雑誌名: Journal of Dental Research 巻: In press 号: 6 ページ: 686-694
  • DOI: 10.1177/00220345211062049
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Upregulated expression of a subset of genes in APP;ob/ob mice: Evidence of an interaction between diabetes‐linked obesity and Alzheimer’s disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Shinohara Mitsuru、Kikuchi Masataka、Onishi‐Takeya Miyuki、Tashiro Yoshitaka、Suzuki Kaoru、Noda Yasuhiro、Takeda Shuko、Mukouzono Masahiro、Nagano Seiichi、Fukumori Akio、Morishita Ryuichi、Nakaya Akihiro、Sato Naoyuki
  • 雑誌名: FASEB BioAdvances 巻: - 号: 5 ページ: 323-333
  • DOI: 10.1096/fba.2020-00151
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome-wide copy number variation analysis of hepatitis B infection in a Japanese population (2021)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi M, Kobayashi K, Nishida N, Sawai H, Sugiyama M, Mizokami M, Tokunaga K, Nakaya A
  • 雑誌名: Human Genome Variation 巻: 8 号: 1 ページ: 22-22
  • DOI: 10.1038/s41439-021-00154-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Artificial intelligence-based computational framework for drug-target prioritization and inference of novel repositionable drugs for Alzheimer’s disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsuji, S., Hase, T., Yachie-Kinoshita, A., Nishino, T., Ghosh, S., Kikuchi, M., Shimokawa, K., Aburatani, H., Kitano, H. & Tanaka, H.
  • 雑誌名: Alzheimer's Research & Therapy 巻: 13, 92 号: 1
  • DOI: 10.1186/s13195-021-00826-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synergistic role of retinoic acid signaling and Gata3 during primitive choanae formation (2021)
  • 著者名/発表者名: Kurosaka Hiroshi、Mushiake Jin、Saha Mithun、Wu Yanran、Wang Qi、Kikuchi Masataka、Nakaya Akihiro、Yamamoto Sayuri、Inubushi Toshihiro、Koga Satoshi、Sandell Lisa L、Trainor Paul A、Yamashiro Takashi
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 30 号: 24 ページ: 2383-2392
  • DOI: 10.1093/hmg/ddab205
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Methylation Analysis in Monozygotic Twins With Treatment-Resistant Schizophrenia and Discordant Responses to Clozapine. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi M, Nakazawa T, Kinoshita M, Yamamori H, Yasuda Y, Fujimoto M, Hashimoto R, Numata S
  • 雑誌名: Frontiers in Psychiatry 巻: 12 ページ: 734606-734606
  • DOI: 10.3389/fpsyt.2021.734606
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 1q21.1 distal copy number variants are associated with cerebral and cognitive alterations in humans (2021)
  • 著者名/発表者名: Van der Meer D, Kikuchi M (70 in 143 authors), Boen R.
  • 雑誌名: Translational Psychiatry 巻: 11 号: 1 ページ: 182-182
  • DOI: 10.1038/s41398-021-01213-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of copy number variations on brain structure and risk for psychiatric illness: Large‐scale studies from the ENIGMA working groups on CNVs (2021)
  • 著者名/発表者名: Sonderby I, ... , for the ENIGMA-CNV Working Group (Kikuchi M (16 in 31 authors)) and ENIGMA 22q11.2 Deletion Syndrome Working Group.
  • 雑誌名: Human Brain Mapping 巻: NA 号: 1 ページ: 300-328
  • DOI: 10.1002/hbm.25354
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Polygenic Architecture of Human Neuroanatomical Diversity (2020)
  • 著者名/発表者名: Biton Anne, Kikuchi Masataka (13 of 25 authors), Toro Roberto
  • 雑誌名: Cerebral Cortex 巻: 30 号: 4 ページ: 2307-2320
  • DOI: 10.1093/cercor/bhz241
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Association of Copy Number Variation of the 15q11.2 BP1-BP2 Region With Cortical and Subcortical Morphology and Cognition (2020)
  • 著者名/発表者名: Writing Committee for the ENIGMA-CNV Working Group、van der Meer Dennis、S?nderby Ida E.、Kaufmann Tobias、Walters G. Bragi、...、Fukunaga Masaki、....、Hashimoto Ryota、...、Dale Anders M.、Djurovic Srdjan、Agartz Ingrid、Westlye Lars T.、Stefansson Hreinn、Stefansson K、Thompson Paul M.、Andreassen Ole A.
  • 雑誌名: JAMA Psychiatry 巻: 77 号: 4 ページ: 420-420
  • DOI: 10.1001/jamapsychiatry.2019.3779
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] シングルセルオミックスデータを用いたアルツハイマー病の層別化解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 菊地正隆
  • 学会等名: 第 95 回日本生化学会大会
• [学会発表] Polygenic risk effect of Alzheimer’s disease in the Japanese population (2022)
  • 著者名/発表者名: Masataka Kikuchi
  • 学会等名: 4th Japan-UK Neuroscience Symposium 2022
• [学会発表] マルチモーダルデータとゲノミクスに基づいた認知症サブタイピング解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 菊地正隆
  • 学会等名: 第11回生命医薬情報学連合大会
• [学会発表] Identification of mild cognitive impairment subtypes predicting conversion to Alzheimer’s disease using a heterogeneous mixture learning (2022)
  • 著者名/発表者名: 菊地 正隆
  • 学会等名: International Symposium on Artificial Life and Robotics（AROB）
  • 国際学会
• [学会発表] 認知症ポリジェニック解析による病態の層別化 (2021)
  • 著者名/発表者名: 菊地 正隆
  • 学会等名: 第40回日本認知症学会 学術集会
• [学会発表] AI技術を活用した認知症の発症リスク予測とその不均一性の理解 (2021)
  • 著者名/発表者名: 菊地 正隆
  • 学会等名: 第94回生化学会大会シンポジウム
• [学会発表] 軽度認知障害のデータドリブンなサブタイピングおよびアルツハイマー病発症予測 (2020)
  • 著者名/発表者名: 菊地 正隆、小林 香織、春日 健作、宮下 哲典、池内 健、湯本 英二、伏見 泰人、武田 理宏、真鍋 史朗、上條 憲一、松村 泰志
  • 学会等名: 第39回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] An application of heterogeneous mixture learning for mild cognitive impairment subtyping (2020)
  • 著者名/発表者名: Masataka Kikuchi, Kaori Kobayashi, Kensaku Kasuga, Akinori Miyashita, Takeshi Ikeuchi, Eiji Yumoto, Yasuto Fushimi, Toshihiro Takeda, Shirou Manabe, for the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative, Kenichi Kamijo, Yasushi Matsumura
  • 学会等名: 11th Biennial Conference of the Asia-Pacific Association for Medical Informatics (APAMI 2020)
  • 国際学会
• [学会発表] アルツハイマー病マルチオミックスデータを用いたシステム生物学的研究 (2020)
  • 著者名/発表者名: 菊地 正隆
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会
• [学会発表] Polygenic analysis of Alzheimer’s disease in a Japanese population (2020)
  • 著者名/発表者名: Masataka Kikuchi, Akinori Miyashita, Norikazu Hara, Daichi Shigemizu, Kouichi Ozaki, Shumpei Niida, Takechi Ikeuchi, Akihiro Nakaya
  • 学会等名: The Alzheimer's Association International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] 異種混合学習を用いたアルツハイマー病発症予測解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 菊地 正隆，小林 香織，湯本 英二，伏見 泰人，武田 理宏， 真鍋 史朗，松村 泰志，上條 憲一，中谷 明弘
  • 学会等名: 第24回日本医療情報学会春季学術大会