ジストニアモデル動物を用いた不随意運動の神経回路基盤の解明と治療法の確立

• 研究課題/領域番号: 20K15912
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分46020:神経形態学関連
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 吉岡 望 新潟大学, 医歯学系, 助教 (20708375)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: ジストニン / 遺伝子トラップ法 / 感覚運動回路 / 小脳回路 / アデノ随伴ウイルス / ジストニア / 運動障害 / 遺伝性ニューロパチー / 脊髄神経回路 / 固有感覚 / 末梢神経障害 / ミオパチー / 不随意運動 / 感覚ニューロン / ウイルスベクター / マウス遺伝学 / 歩行障害 / Dystonin / 脳幹 / 神経回路

研究開始時の研究の概要

ジストニアは、主導筋と拮抗筋の同時収縮による捻転性の運動異常を呈する不随意運動疾患である。現在までにジストニア発症に関わる神経回路メカニズムは十分に解明されていない。これまでにジストニアと感覚神経細胞死を呈するdystonia musculorum（dt）マウスをモデル動物として、その原因遺伝子であり、ヒトの遺伝性感覚性自律神経性ニューロパチーの原因遺伝子でもあるDystoninの発現を神経回路選択的に制御するシステムを確立している。本研究では、このシステムを用いてdtマウスにおけるジストニア発症に寄与する神経回路異常の解明、及び、その治療法の確立を目的とする。

研究実績の概要

ジストニアは、主導筋と拮抗筋の同時収縮による捻転性の運動異常を呈する不随意運動疾患であるが、原因となる神経回路は解明されていない。これまでにジストニア様の運動異常を示すdystonia musculorum（dt）マウスをモデル動物として、その原因遺伝子であるDystonin（Dst）の発現をCre組み換え酵素の作用によって抑制または回復できる条件付き遺伝子トラップ法システムを用いることで、dtマウスにおけるジストニア症状の原因となる神経回路を検証した。感覚神経系に選択的なCreマウスおよびウイルスベクター感染法によって感覚神経選択的にDst発現をON/OFFすることで、運動異常を発症または治療できるこを見出した。感覚神経回路の変化について形態と機能の両面から検証した結果、感覚運動回路の異常が運動障害と関連することを示した。以上の結果から、dtマウスの運動異常に関わる神経回路の一つが感覚運動回路であることを明らかにした。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の計画よりも時間はかかったが、dystonia musculorumマウスの運動・姿勢異常の原因となる神経回路の一つが感覚運動回路であることを示した。現在、原著論文を投稿中であり、来年度中の論文発表を目指している。

今後の研究の推進方策

これまでに、dystonia musculorumマウスの運動・姿勢異常の原因となる神経回路の一つを同定した。現在、研究成果をまとめた論文を国際学術誌に投稿中であり、最終年度中に論文を発表する。

研究成果

• [雑誌論文] Roles of Dystonin isoforms in the maintenance of neural, muscle, and cutaneous tissues. (2024)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka N
  • 雑誌名: Anat Sci Int 巻: 99 号: 1 ページ: 7-16
  • DOI: 10.1007/s12565-023-00739-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lethal Adulthood Myelin Breakdown by Oligodendrocyte-specific Ddx54 Knockout (2023)
  • 著者名/発表者名: Oizumi H, Miyamoto Y, Seiwa C, Yamamoto M, Yoshioka N, Iizuka S, Torii T, Ohbuchi K, Mizoguchi K, Yamauchi J, Asou H
  • 雑誌名: iScience 巻: 26 号: 10 ページ: 107448-107448
  • DOI: 10.1016/j.isci.2023.107448
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Attenuated cerebellar phenotypes in Inpp4a truncation mutants with preserved phosphatase activity. (2023)
  • 著者名/発表者名: Tran DM, Yoshioka N, Bizen N, Mori-Ochiai Y, Yano M, Yanai S, Hasegawa J, Miyashita S, Hoshino M, Sasaki J, Sasaki T, Takebayashi H
  • 雑誌名: Dis Model Mech 巻: 16 号: 7 ページ: 192-206
  • DOI: 10.1242/dmm.050169
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Astrocytic dysfunction induced by ABCA1 deficiency causes optic neuropathy (2022)
  • 著者名/発表者名: Shinozaki Youichi、Leung Alex、Namekata Kazuhiko、Saitoh Sei、Nguyen Huy Bang、Takeda Akiko、Danjo Yosuke、Morizawa Yosuke M.、Shigetomi Eiji、Sano Fumikazu、Yoshioka Nozomu、Takebayashi Hirohide、Ohno Nobuhiko、Segawa Takahiro、Miyake Kunio、Kashiwagi Kenji、Harada Takayuki、Ohnuma Shin-ichi、Koizumi Schuichi
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 8 号: 44 ページ: 1081-1081
  • DOI: 10.1126/sciadv.abq1081
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Isoform-specific mutation in Dystonin-b gene causes late-onset protein aggregate myopathy and cardiomyopathy (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka Nozomu、Kurose Masayuki、Yano Masato、Tran Dang Minh、Okuda Shujiro、Mori-Ochiai Yukiko、Horie Masao、Nagai Toshihiro、Nishino Ichizo、Shibata Shinsuke、Takebayashi Hirohide
  • 雑誌名: eLife 巻: 11 ページ: 78419-78419
  • DOI: 10.7554/elife.78419
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Perturbation of monoamine metabolism and enhanced fear responses in mice defective in the regeneration of tetrahydrobiopterin (2022)
  • 著者名/発表者名: K Miyajima, Y Sudo, S Sanechika, Y Hara, M Horiguchi, F Xu, M Suzuki, S Hara, K Tanda, K Inoue, M Takada, N Yoshioka, H Takebayashi, M Mori-Kojima, M Sugimoto, C Sumi-Ichinose, K Kondo, K Takao, T Miyakawa, H Ichinose
  • 雑誌名: J Neurochemistry 巻: 161(2) 号: 2 ページ: 129-145
  • DOI: 10.1111/jnc.15600
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD44 expression in the bile duct epithelium is related to hepatic fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis rats induced by a choline-deficient, methionine-lowered, L-amino acid diet (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyajima K, Sudo Y, Sanechika S, Hara Y, Horiguchi M, Xu F, Suzuki M, Hara S, Tanda K, Inoue KI, Takada M, Yoshioka N, Takebayashi H, Mori-Kojima M, Sugimoto M, Sumi-Ichinose C, Kondo K, Takao K, Miyakawa T, Ichinose H.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ 巻: 35 号: 2 ページ: 149-157
  • DOI: 10.1293/tox.2021-0069
  • NAID: 130008125821
  • ISSN: 0914-9198, 1881-915X
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isoform-specific mutation in Dystonin-b gene causes late-onset protein aggregate myopathy and cardiomyopathy (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka Nozomu、Kurose Masayuki、Yano Masato、Tran Dang Minh、Okuda Shujiro、Mori-Ochiai Yukiko、Horie Masao、Nagai Toshihiro、Nishino Ichizo、Shibata Shinsuke、Takebayashi Hirohide
  • 雑誌名: bioRiv 巻: －
  • DOI: 10.1101/2022.03.17.484743
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Retrograde gene transfer into neural pathways mediated by adeno-associated virus (AAV)-AAV receptor interaction (2020)
  • 著者名/発表者名: Sano H, Kobayashi K, Yoshioka N, Takebayashi H, Nambu A.
  • 雑誌名: J Neurosci Methods 巻: 345 ページ: 108887-108887
  • DOI: 10.1016/j.jneumeth.2020.108887
  • 査読あり
• [学会発表] 遺伝性感覚性自律神経性ニューロパチーVI型モデル動物における心拍制御異常の解析． (2024)
  • 著者名/発表者名: 吉岡 望、黒瀬 雅之、大城 勇喜、竹林 浩秀：
  • 学会等名: 第129回 日本解剖学会総会
• [学会発表] 細胞骨格連結分子ジストニン欠失による神経・筋変性に関わる分子機序のマルチオミックス解析. (2024)
  • 著者名/発表者名: 吉岡 望、幡野 敦、備前 典久、矢野 真人、松本 雅記、竹林 浩秀
  • 学会等名: 第63回 新潟生化学懇話会
• [学会発表] dystonia musculorumマウスが示す運動異常における感覚運動回路の役割． (2024)
  • 著者名/発表者名: 吉岡 望、黒瀬 雅之、佐野 裕美、知見 聡美、山村 健介、南部 篤、竹林 浩秀
  • 学会等名: 第66回 日本神経化学会大会
• [学会発表] Dystonin遺伝子による神経・筋・皮膚の多臓器恒常性維持機構の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 吉岡 望
  • 学会等名: 第128回 日本解剖学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Dystonin-bアイソフォーム特異的な遺伝子変異マウスで発症する遅発性ミオパチーと心筋症の解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 吉岡 望、黒瀬 雅之、矢野 真人、チャン ミン ダン、奥田 修二郎、森－落合 由紀子、堀江 正男、永井 俊弘、西野 一三、芝田 晋介、竹林 浩秀
  • 学会等名: 第128回 日本解剖学会総会
• [学会発表] Dystonin-bアイソフォーム特異的な遺伝子変異マウスは、遅発性ミオパチーと心筋症を発症する (2022)
  • 著者名/発表者名: 吉岡 望、黒瀬 雅之、矢野 真人、チャン ミン ダン、奥田 修二郎、森－落合 由紀子、堀江 正男、永井 俊弘、西野 一三、芝田 晋介、竹林 浩秀
  • 学会等名: 第110回 日本解剖学会 関東支部学術集会
• [学会発表] dystonia musculorumマウスの運動異常における感覚運動回路の役割． (2022)
  • 著者名/発表者名: 吉岡 望、黒瀬 雅之、佐野 裕美、知見 聡美、山村 健介、南部 篤、竹林 浩秀
  • 学会等名: 第45回 日本神経科学大会
• [学会発表] dystonia musculorumマウスの運動失調に関わる神経回路異常の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 吉岡 望、黒瀬 雅之、竹林 浩秀
  • 学会等名: 日本解剖学会総会・全国学術集会
• [学会発表] Distinct dystonin gene mutations differently affect epidermal Dst-e isoform and hemidesmosomes. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka N, Kabata Y, Kuriyama M, Bizen N, Zhou L, Tran DM, Yano M, Yoshiki A, Ushiki T, Sproule TJ, Abe R, Takebayashi H.
  • 学会等名: 第126回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [学会発表] Diverse dystonin gene mutations cause distinct patterns of Dst isoform deficiency and phenotypic heterogeneity (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka N, Kabata Y, Kuriyama M, Bizen N, Zhou L, Tran DM, Yano M, Yoshiki A, Ushiki T, Sproule TJ, Abe R, Takebayashi H.
  • 学会等名: Forum of European Neuroscience Virtual Forum
  • 国際学会
• [備考] 日本解剖学会「奨励賞」を受賞
  • URL: https://www.niigata-u.ac.jp/news/2023/372652/
• [備考] プレスリリース
  • URL: https://www.niigata-u.ac.jp/news/2022/210280/