三次元化合物の統一的合成を指向した電荷シフト結合の自在な切断・生成法の開発

• 研究課題/領域番号: 20K15950
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分47010:薬系化学および創薬科学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 金澤 純一朗 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 特任助教 (60844636)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2020年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円); 2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: [1.1.1]プロペラン / ビシクロ[1.1.1]ペンタン / シクロデキストリン / 三次元多環式化合物 / 電荷シフト結合 / 非対称二置換化反応 / フロー合成 / 光反応

研究開始時の研究の概要

本研究の目的は、電荷シフト結合の切断・生成の自在制御により、創薬化学において重要な三次元化合物についての統一的合成法を開発することである。本研究の目的を達成するために、以下の項目 1) 2) を実施する。
1) 共有結合とイオン結合の双方の性質を帯びた電荷シフト結合を、三次元化合物の望みの位置に生成する反応を開発する。
2) 1) とこれまで開発した電荷シフト結合の切断を伴う非対称二置換化反応を組み合わせた連続フローシステムを構築し、多官能基化された三次元化合物の統一的な合成を行う。

研究実績の概要

本研究では、電荷シフト結合の切断・生成の自在制御により、創薬化学において重要な三次元化合物についての統一的合成法の開発を目指している。
昨年度は、ビシクロ[1.1.1]ペンタン (BCP) 骨格に対する電荷シフト結合の生成反応を開発することで、その原料である [1.1.1]プロペランの新たな調製法を開発した。具体的には、1)ジヨード BCP を 2 分子の α-シクロデキストリンで包接化 (カプセル化) することで、安定な試薬として取り扱うことを可能とし、2) 脱カプセル化と、それに続くジヨード BCP の脱ヨウ素化反応による電荷シフト結合の生成反応を開発することで、穏和な条件下、幅広い溶媒中でオンデマンドに [1.1.1]プロペランを調製することに成功した (Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 2578.)。これまで、低沸点かつ高度に歪んだ電荷シフト結合に由来する高い反応性を持つ [1.1.1]プロペランの調製法は限定的であった。従来法は、高活性な有機金属試薬が必要であり、ジエチルエーテルなどの限定された溶媒中でのみ調製可能である点に大きな課題を残していた。今回開発した調製法は、有機金属試薬を必要とせず、プロトン性/非プロトン性/極性/非極性と幅広い溶媒中での [1.1.1]プロペランのオンデマンドな合成を初めて可能にした。さらに、2 分子の α-シクロデキストリンによるカプセル化は、様々な BCP 化合物に対して適用可能であり、揮発性/昇華性/反応性がある BCP 化合物を安定で取り扱い易い粉末試薬として使用することを可能にした。
今回開発した電荷シフト結合の生成反応を様々な三次元化合物に適用し、これまで開発した電荷シフト結合の切断を伴う多官能基化反応と組み合わせることで、これまで合成困難であった三次元化合物の統一的な合成を目指す。

研究成果

• [雑誌論文] α‐Cyclodextrin Encapsulation of Bicyclo[1.1.1]pentane Derivatives: A Storable Feedstock for Preparation of [1.1.1]Propellane (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga Tadafumi、Kanazawa Junichiro、Ichikawa Tomohiro、Harada Mei、Nishiyama Yusuke、Duong Nghia Tuan、Matsumoto Takashi、Miyamoto Kazunori、Uchiyama Masanobu
  • 雑誌名: Angewandte Chemie International Edition 巻: 60 号: 5 ページ: 2578-2582
  • DOI: 10.1002/anie.202014997
  • 査読あり
• [雑誌論文] Boron-vertex modification of carba-closo-dodecaborate for high-performance magnesium-ion battery electrolyte (2021)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Mamoru、Kanazawa Junichiro、Hamamura Tomofumi、Shimokawa Takumi、Miyamoto Kazunori、Hibino Mitsuhiro、Nakura Kensuke、Inatomi Yuu、Kitazawa Yu、Uchiyama Masanobu
  • 雑誌名: Materials Advances 巻: 2 号: 3 ページ: 937-941
  • DOI: 10.1039/d0ma00925c
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Decarboxylative Bromination of Sterically Hindered Carboxylic Acids with Hypervalent Iodine(III) Reagents (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Ayumi、Koyamada Kenta、Miyamoto Kazunori、Kanazawa Junichiro、Uchiyama Masanobu
  • 雑誌名: Organic Process Research & Development 巻: 24 号: 7 ページ: 1328-1334
  • DOI: 10.1021/acs.oprd.0c00130
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biosynthesis of Indole Diterpene Lolitrems: Radical-Induced Cyclization of an Epoxyalcohol Affording a Characteristic Lolitremane Skeleton (2020)
  • 著者名/発表者名: Yulu Jiang, Taro Ozaki, Mei Harada, Tadachika Miyasaka, Hajime Sato, Kazunori Miyamoto, Junichiro Kanazawa, Chengwei Liu, Jun-ichi Maruyama, Masaatsu Adachi, Atsuo Nakazaki, Toshio Nishikawa, Masanobu Uchiyama, Atsushi Minami, Hideaki Oikawa
  • 雑誌名: Angew. Chem. Int. Ed. 巻: 59 号: 41 ページ: 17996-18002
  • DOI: 10.1002/anie.202007280
  • NAID: 120007160289
  • 査読あり
• [雑誌論文] DFT Study of a Missing Piece in Brasilane-Type Structure Biosynthesis: An Unusual Skeletal Rearrangement (2020)
  • 著者名/発表者名: Sato Hajime、Hashishin Takahiro、Kanazawa Junichiro、Miyamoto Kazunori、Uchiyama Masanobu
  • 雑誌名: Journal of the American Chemical Society 巻: 142 号: 47 ページ: 19830-19834
  • DOI: 10.1021/jacs.0c09616
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthetic Access to gem-Difluoropropargyl Vinyl Ethers and Their Application to Propargyl Claisen Rearrangement (2020)
  • 著者名/発表者名: Okamura Toshitaka、Koyamada Kenta、Kanazawa Junichiro、Miyamoto Kazunori、Iwabuchi Yoshiharu、Uchiyama Masanobu、Kanoh Naoki
  • 雑誌名: The Journal of Organic Chemistry 巻: 86 号: 2 ページ: 1911-1924
  • DOI: 10.1021/acs.joc.0c01777
  • 査読あり