| 研究課題/領域番号 |
20K15965
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分47010:薬系化学および創薬科学関連
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| 研究機関 | 明治薬科大学 |
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研究代表者 |
大類 彩 明治薬科大学, 薬学部, 助教 (90845116)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2020年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
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| キーワード | オレキシン / オレキシン1受容体 / 拮抗薬 / モルヒナン / YNT-707 / スピロ化合物 / 創薬化学 / 有機化学 / スピロインダノピペリジン / オレキシン受容体 / 有機合成化学 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
申請者は、オレキシン1受容体(OX1R)選択的拮抗作用を有するモルヒナン誘導体において、モルヒナン骨格の部分骨格を除去した化合物を網羅的に合成するという戦略で、OX1Rとの結合に必要な必須構造を解明することを計画した。モルヒナン誘導体はOX1Rに結合する際に既存のOX1R拮抗薬と異なる配座を取ることが示唆されていることからも、本研究を遂行することで、受容体とリガンド間の相互作用という観点から研究を大きく発展させる。さらに、標的とする骨格の構築法を確立することで、有機合成化学や創薬開発の進展にも貢献する。
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| 研究成果の概要 |
本研究は、モルヒナン骨格を有するオレキシン1受容体(OX1R)選択的拮抗薬YNT-707において、OX1Rとの結合に必要な必須構造の解明と構造を単純化した開発候補化合物を見出すことを目的とし、モルヒナン骨格の部分骨格を大胆に除去した化合物を合成した。その結果、A環をもたないデカヒドロイソキノリン誘導体には全く活性が見られなかった一方で、A環を有するスピロインダノピペリジン化合物では弱いながらもOX1Rに対する拮抗活性が見られた。さらにスピロインダノピペリジン化合物においてアミド側鎖を検討したところ、メチレン架橋および二環式芳香環が活性配座において重要な役割を果たしていることが示唆された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
オレキシン受容体は覚醒の維持に関与するGタンパク質共役型受容体であり、近年OX1R/OX2R非選択的拮抗薬であるスボレキサントやレンボレキサントが睡眠導入薬として上市され、世間の注目を集めている。またOX1Rは情動性脳機能や疼痛にも関与すると報告されているが、OX1Rに選択的なリガンドの臨床候補化合物は数少なく、受容体－リガンド相互作用という観点の研究が喫緊の課題である。研究代表者がこれまでに携わってきたモルヒナン誘導体は強力なOX1R選択的拮抗薬であり、他の拮抗薬と活性配座が異なるという特徴を有していることから、本研究を遂行することは大変意義のあることである。
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