| 研究課題/領域番号 |
20K15989
|
|---|
| 研究種目 |
若手研究
|
| 配分区分 | 基金 |
|---|
| 審査区分 |
小区分47030:薬系衛生および生物化学関連
|
|---|
| 研究機関 | 富山大学 |
|---|
研究代表者 |
伊原 大輔 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 助教 (20804561)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
|
| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2021年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
|
|---|
| キーワード | 遺伝子発現 / シナプス / 転写因子 / SRF / MRTF / MKL |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
申請者は「シナプスに局在するMRTFが、シナプスにおいて様々な刺激の“受け手”となり、自ら核移行して情報を伝達し、遺伝子発現を調節する」という仮説を検証する。既に、CRTC1-CREB経路が記憶・学習に重要であることが知られている。申請者らは実際に、MRTFBが神経活動により核移行することを発見した。つまり“MRTF-SRF経路”は、記憶・学習に重要な“シナプスから核へ”の情報伝達を担う新規の経路だと強く示唆される。そこで「MRTFを介した遺伝子発現機構」および「MRTFの分子種間におけるその違い」を明らかにすることで、MRTFをターゲットとした新たな分子標的創薬を目指す。
|
| 研究実績の概要 |
転写因子を介した最初期遺伝子群(IEGs; immediate-early genes)の発現は、神経可塑性の基礎過程として重要である。転写因子SRFは、脳形成と機能に重要であり、そのコファクターの1つがMRTFである。MRTFは脳に高発現しているが、遺伝子発現におけるMRTFの機能については未解明な点が多い。
申請者らは最近、MRTFファミリーの1つ・MRTFBがシナプス可塑性関連遺伝子の1つArcのエンハンサー活性化に関わることを報告した。さらに最近、神経細胞のシナプス活性化が、MRTFBの核移行を引き起こすことを発見した。つまり“MRTF-SRF経路”は、記憶・学習に重要な“シナプスから核へ”の情報伝達を担う新規の経路であると強く示唆される。
本研究では、様々な阻害剤を用い、シナプス活性化によるMRTFBの一過的な核移行が神経活動やRhoシグナリングに依存することを明らかにしてきた。遺伝子発現について、シナプス活性化によるIEGの1つ・junB遺伝子の発現誘導はRhoシグナリングに依存しなかったが、srf遺伝子の発現誘導はRhoシグナリングに依存していた。さらにChIP-Seq解析の結果、これまでに報告のない、シナプス活性化によりMRTFBの集積が増加する遺伝子が複数判明した。そこでqPCRによる検証の結果、記憶学習や神経保護効果などに関与する遺伝子の発現がシナプス活性化により誘導され、それらは神経活動やRhoシグナリングに依存していた。
このように、MRTFBの核移行とSRF介在性の遺伝子発現にはほぼ整合性があり、新規の“シナプスから核へ”のシグナリング機構“MRTF-SRF経路”が実証されつつある。
|
