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肝移植後の免疫寛容における鍵分子の特定と機能解明に関する研究

研究課題

研究課題/領域番号 20K16046
研究種目

若手研究

配分区分基金
審査区分 小区分47060:医療薬学関連
研究機関九州大学

研究代表者

山本 奈々絵  九州大学, 大学病院, 薬剤師 (70770626)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2023年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円)
2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
キーワード免疫寛容 / タクロリムス / 肝移植 / 個別化医療 / 薬物動態 / 薬物感受性 / 免疫抑制薬
研究開始時の研究の概要

より質の高い生体肝移植術後免疫抑制療法を目指す中で、C型肝炎ウイルスによる肝臓疾患を原疾患とする肝移植患者を対象に拒絶反応発現の個人差に関わる候補因子として新たに見出された分子(Immunomodulatory factors of hepatitis C reactivation and rejection : IFR)に注目した。本研究では、このIFRの移植肝における発現量や種類の差異が肝移植後の拒絶反応に何らかの影響を及ぼしていることに着目し、肝移植後拒絶反応予測のバイオマーカーとして、さらにはIFR自身の新しい免疫抑制薬開発のための標的分子としての可能性を明らかにすることを目的とする。

研究実績の概要

タクロリムスは臓器移植後の拒絶反応抑制を目的に使用されるが、薬物動態の個体差が大きいため、血中濃度モニタリングに基づく投与設計が必須とされている。タクロリムス体内動態の個体差に関する研究は盛んに行われてきており、タクロリムス体内動態の個体差は薬物代謝酵素CYP3A5の機能欠損を引き起こすCYP3A5*3多型(遺伝子多型)の影響を強く受ける事などが明らかにされている。しかし、血中濃度が目標域にあるにもかかわらず拒絶反応を示す症例が散見され、タクロリムスに対する感受性にも個人差があることが指摘されている。
我々は、C型肝炎ウイルス(HCV)に感染している肝移植患者を対象とした網羅的な遺伝子解析を実施し、肝移植後のHCV治療あるいは免疫抑制療法に対する感受性に影響を与えるいくつかの新しい遺伝子を見出し、これらの遺伝子を「Immunomodulatory factors of hepatitis C reactivationand rejection 」(以下、IFR)と命名した。臓器移植術において、急性拒絶反応に関与しているのは主に細胞障害性T細胞(cytotoxic T lymphocyte:CTL)と細胞障害性リンパ球(natural killer cell:NK細胞)と考えられている。IFRはCTLの細胞死を誘導するとの報告があるが、詳しいシグナル伝達やNK細胞に対する作用については不明である。そこで本研究では、IFRがNK細胞に対してCTLと同様に細胞死または細胞傷害活性の低下を誘導するのかを明らかにするため、ヒトNK様細胞株KHYG-1とヒト慢性骨髄性白血病細胞株K562を用いてkilling assayを行った。その結果、組み換えIFRを添加することによって、KHYG-1細胞の細胞傷害活性が低下する傾向にあることを確認した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

現在までにヒトNK様細胞株KHYG-1細胞とヒト慢性骨髄性白血病細胞株K562細胞を用いてkilling assay系を構築し、IFRによるKHYG-1の細胞傷害活性が低下していることを明らかにした。また、プライマリー細胞を用いた評価系を確立した。一方でIFRの作用メカニズムについては、十分な結果が得られておらず当初の計画より遅れていると言わざるを得ない。

今後の研究の推進方策

Killing assay系を用いてIFR存在下でKHYG-1の細胞傷害活性が低下することを明らかにした。さらにプライマリー細胞を用いてIFRが免疫系に影響を与えていることを明らかにしたが、どのような受容体や細胞内シグナルが関与しているかについては不明である。そこで、今後はIFRによる細胞内シグナル伝達経路に焦点をあてて解析を行い、IFR の作用メカニズムについて明らかにする予定である。

報告書

(4件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 2020 実施状況報告書
  • 研究成果

    (11件)

すべて 2024 2023 2022 2020

すべて 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 1件、 査読あり 3件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (8件) (うち招待講演 2件)

  • [雑誌論文] A Case Report of Drug Interactions Between Nirmatrelvir/Ritonavir and Tacrolimus in a Patient With Systemic Lupus Erythematosus2024

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto Nanae、Tsuchiya Yuichi、Fukuda Mio、Niiro Hiroaki、Hirota Takeshi
    • 雑誌名

      Cureus

      巻: - ページ: 1-1

    • DOI

      10.7759/cureus.52506

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 新規抗てんかん薬血中濃度測定の内製化による効果2020

    • 著者名/発表者名
      Suetsugu Kimitaka、Yamamoto Nanae、Shigematsu Tomohiro、Kobayashi Daisuke、Tsuchiya Yuichi、Nakayama Yurie、Tsuji Toshikazu、Watanabe Hiroyuki、Kanaya Akiko、Masuda Satohiro、Egashira Nobuaki
    • 雑誌名

      薬学雑誌

      巻: 140 号: 8 ページ: 1035-1040

    • DOI

      10.1248/yakushi.20-00001

    • NAID

      130007883127

    • ISSN
      0031-6903, 1347-5231
    • 年月日
      2020-08-01
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Comparison of four commercial immunoassays used in measuring the concentration of tacrolimus in blood, and their cross-reactivity to its metabolites2020

    • 著者名/発表者名
      Shigematsu Tomohiro、Suetsugu Kimitaka、Yamamoto Nanae、Tsuchiya Yuichi、Masuda Satohiro
    • 雑誌名

      Therapeutic Drug Monitoring

      巻: in press 号: 3 ページ: 1-10

    • DOI

      10.1097/ftd.0000000000000696

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] TDM研究が論文になるまで2023

    • 著者名/発表者名
      山本奈々絵、家入一郎
    • 学会等名
      第39回日本TDM学会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 生菌整腸剤由来細菌の免疫抑制剤の薬物動態に及ぼす影響の検討2023

    • 著者名/発表者名
      山本武司、土谷祐一、山本奈々絵、小椋義敏、家入一郎
    • 学会等名
      第17回細菌学若手コロッセウム
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 医薬品―微生物間相互作用が免疫抑制薬の薬物動態に及ぼす影響の検討2023

    • 著者名/発表者名
      土谷祐一、山本奈々絵、山本武司、小椋義敏、家入一郎
    • 学会等名
      九州微生物研究フォーラム2023
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] TDM研究が論文になるまで-ワークライフバランスを含めた取り組み-2023

    • 著者名/発表者名
      山本奈々絵
    • 学会等名
      第39回日本TDM学会・学術大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 活性生菌製剤および発酵食品が及ぼすアシクロビル・バラシクロビルの薬物動態への影響2022

    • 著者名/発表者名
      山本奈々絵、土谷祐一、山本武司、福田未音、峯昌俊、廣田豪、小椋義俊、家入一郎
    • 学会等名
      第38回日本TDM学会・学術大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 整腸剤及び発酵食品が及ぼすバラシクロビルの薬物動態への影響2022

    • 著者名/発表者名
      山本奈々絵、家入一郎
    • 学会等名
      第70回日本化学療法学会西日本支部会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 齋藤雄介、山本奈々絵、土谷祐一、山本武司、福田未音、峯昌俊、廣田豪、小椋義俊、家入一郎2022

    • 著者名/発表者名
      整腸剤および発酵食品由来の細菌が免疫抑制薬の薬物動態に及ぼす影響
    • 学会等名
      第39回日本薬学会九州山口支部大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 活性生菌製剤および発酵食品が及ぼすアシクロビル・バラシクロビルの薬物動態への影響2022

    • 著者名/発表者名
      山本奈々絵、土谷祐一、山本武司、福田未音、峯昌敏、廣田豪、小椋義俊、家入一郎
    • 学会等名
      第38回日本TDM学会・学術大会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書

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公開日: 2020-04-28   更新日: 2024-12-25  

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