骨髄抑制によるMDSC低下を指標とした膵癌化学療法における新規予後マーカーの開発

• 研究課題/領域番号: 20K16081
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分47060:医療薬学関連
• 研究機関: 岐阜薬科大学
• 研究代表者: 藤井 宏典 岐阜薬科大学, 薬学部, 客員共同研究員 (90775173)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2021年度: 260千円 (直接経費: 200千円、間接経費: 60千円); 2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: 重篤な好中球減少 / MDSC / がん化学療法 / 生存期間 / フローサイトメトリー解析 / 不死時間バイアス / 時間依存性Cox回帰分析 / MDSCs / 膵がん / 治療効果 / 大腸がん / 切除不能進行膵がん / FOLFIRINOX療法 / 好中球減少 / 予後マーカー

研究開始時の研究の概要

我々は、切除不能進行膵がんにおいて、FOLFIRINOX療法(FX)による重篤な好中球減少は生存期間の延長と有意に相関することを報告しており(Cancers.2018,10,454)、そのメカニズムとして、Myeloid derived suppressor cell(MDSC)の関与を考えた。MDSCsは未熟な骨髄細胞であり、がんや炎症により末梢血中に誘導され、強力な免疫抑制作用を示す。膵がん患者で末梢血中MDSC増加の程度が大きく、その関与が多いと考えられる。本研究では、FXが投与される膵がん患者の効果判定のバイオマーカーとして、好中球減少やMDSC濃度変化と治療効果の関係を明らかにする。

研究成果の概要

重篤な好中球減少発現患者では、骨髄由来免疫抑制細胞(MDSC)が低下している可能性があり、抗がん薬の有効性指標となる可能性がある。
まずMDSC濃度測定系確立のため、ヒト培養白血病細胞HL60、NB4、KG-1を用いて条件検討を行い、フローサイトメトリー解析にて全ての細胞をCD11b+CD14- CD33+として分離できた。さらに、重篤な好中球減少をMDSC低下のサロゲートマーカーとし全生存期間（OS）との関連を検討した。トリフルリジン塩酸塩とベバシズマブの投与患者で、不死時間バイアスを考慮した時間依存性Cox回帰分析を行い、重篤な好中球減少とOSの延長が有意に関連することを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、骨髄由来免疫抑制細胞(MDSC)濃度測定系の確立を行ったのちに、トリフルリジンチピラシル塩酸塩とベバシズマブ併用療法の重篤な好中球減少をMDSCの低下のサロゲートマーカーと仮定し、治療効果との関連を検討した。本研究で、ヒト検体を用いてMDSCを測定することはコロナ禍でできなかったが、時間依存性COX回帰分析を用いて、重篤な好中球減少と治療効果との関連を明らかにできたことで、重篤な好中球減少を指標にしたがん化学療法の治療効果予測の可能性を高めることにつながった。今後ヒト検体を用いて、MDSC濃度を調べることで治療効果の向上に大きく貢献できるものと考える。

研究成果

• [雑誌論文] Association Between Peripheral Neuropathy Induced by Oxaliplatin at First-line Chemotherapy and Efficacy of Paclitaxel at Second-line Chemotherapy in Patients With Advanced Gastric Cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujii H, Sadaka S, Ajisawa K, Okumura N, Makiyama A, Iihara H, Yasufuku I, Ohata K, Kobayashi R, Tanaka Y, Hayashi H, Suzuki A
  • 雑誌名: Anticancer Resarch 巻: 42 号: 9 ページ: 4581-4588
  • DOI: 10.21873/anticanres.15961
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Impact of First-Line FOLFIRINOX-Induced Peripheral Neuropathy on the Efficacy of Second-Line GnP in Patients with Unresectable Advanced Pancreatic Cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Sadaka S, Iwashita T, Fujii H, Kato-Hayashi H, Ohata K, Uemura S, Shimizu M, Suzuki A
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 11 号: 19 ページ: 5895-5895
  • DOI: 10.3390/jcm11195895
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Association between the Co-administration of Histamine H2 Receptor Antagonists and the Effectiveness of Capecitabine in Patients with Colorectal Cancer: Propensity Score Analysis (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki T, Uozumi R, Kawazoe H, Kitazume Y, Iihara H, Fujii H, Takahashi M, Arai T, Murachi Y, Sato Y, Mikami T, Hashiguchi K, Yoshizawa T, Takahashi K, Fujita Y, Hosokawa Y, Morozumi I, Tsuchiya M, Yokoyama A, Hashimoto H, Furukawa T.
  • 雑誌名: Journal of Cancer 巻: 13 号: 10 ページ: 3073-3083
  • DOI: 10.7150/jca.73385
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Proton pump inhibitors affect capecitabine efficacy in patients with stage II-III colorectal cancer: a multicenter retrospective study (2022)
  • 著者名/発表者名: Kitazume Y, Kawazoe H, Uozumi R, Yoshizawa T, Iihara H, Fujii H, Takahashi M, Arai T, Murachi Y, Sato Y, Mikami T, Hashiguchi K, Yamazaki T, Takahashi K, Fujita Y, Hosokawa Y, Morozumi I, Tsuchiya M, Yokoyama A, Hashimoto H, Yamaguchi M.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 6561-6561
  • DOI: 10.1038/s41598-022-10008-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] One-Day Versus Three-Day Dexamethasone with NK1RA for Patients Receiving Carboplatin and Moderate Emetogenic Chemotherapy: A Network Meta-analysis (2022)
  • 著者名/発表者名: Watanabe D, Iihara H, Fujii H, Makiyama A, Nishida S, Suzuki A.
  • 雑誌名: Oncologist 巻: 27 号: 6 ページ: e524-e532
  • DOI: 10.1093/oncolo/oyac060
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cancer cachexia as a determinant of efficacy of first?line pembrolizumab in patients with advanced non?small cell lung cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujii Hironori、Araki Ayumu、Iihara Hirotoshi、Kaito Daizo、Hirose Chiemi、Kinomura Motohiko、Yamazaki Mizuki、Endo Junki、Inui Toshiya、Yanase Komei、Sasaki Yuka、Gomyo Takenobu、Sakai Chizuru、Kawae Daisuke、Kitamura Yu、Fukui Masachika、Kobayashi Ryo、Ohno Yasushi、Suzuki Akio
  • 雑誌名: Molecular and Clinical Oncology 巻: 16 号: 4 ページ: 91-91
  • DOI: 10.3892/mco.2022.2524
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pharmaceutical intervention for adverse events improves quality of life in patients with cancer undergoing outpatient chemotherapy. (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujii H, Ueda Y, Hirose C, Ohata K, Sekiya K, Kitahora M, Sadaka S, Yamamoto S, Watanabe D, Kato-Hayashi H, Iihara H, Kobayashi R, Kaburaki M, Matsuhashi N, Takahashi T, Makiyama A, Yoshida K, Suzuki A.
  • 雑誌名: Journal of Pharmaceutical Health Care and Sciences 巻: 8 号: 1 ページ: 8-8
  • DOI: 10.1186/s40780-022-00239-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Association of albumin-bilirubin score in patients with colorectal cancer receiving later-line chemotherapy with regorafenib. (2021)
  • 著者名/発表者名: Daichi Watanabe, Hironori Fujii, Yunami Yamada, Nobuhisa Matsuhashi, Akitaka Makiyama, Hirotoshi Iihara, Takao Takahashi, Shigeru Kiyama, Ryo Kobayashi, Kazuhiro Yoshida, Akio Suzuki
  • 雑誌名: International journal of clinical oncology 巻: 26 号: 7 ページ: 1257-1263
  • DOI: 10.1007/s10147-021-01910-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of chemotherapy-induced nausea and vomiting between gemcitabine plus nab-paclitaxel combination chemotherapy and gemcitabine monotherapy in patients with advanced pancreatic cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ohata K, Fujii H, Sadaka S, Kato-Hayashi H, Iihara H, Kobayashi R, Uemura S, Iwashita T, Shimizu M, Suzuki A.
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 41 号: 7 ページ: 3643-3648
  • DOI: 10.21873/anticanres.15154
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Anorexia, pain and peripheral neuropathy are associated with a decrease in quality of life in patients with advanced pancreatic cancer receiving outpatient chemotherapy: a retrospective observational study (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujii H, Koda M, Sadaka S, Ohata K, Kato-Hayashi H, Iihara H, Kobayashi R, Ishihara T, Uemura S, Iwashita T, Hayashi H, Sugiyama T, Shimizu M, Suzuki A.
  • 雑誌名: Journal of Pharmaceutical Health Care and Sciences 巻: 7 号: 1 ページ: 27-27
  • DOI: 10.1186/s40780-021-00210-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Primary Prophylaxis of Febrile Neutropenia With Pegfilgrastim in Small-cell Lung Cancer Patients Receiving Amrubicin as Second-line Therapy (2021)
  • 著者名/発表者名: SATO YUKINA、IIHARA HIROTOSHI、KINOMURA MOTOHIKO、HIROSE CHIEMI、FUJII HIRONORI、ENDO JUNKI、YANASE KOMEI、KAITO DAIZO、SASAKI YUKA、GOMYO TAKENOBU、SAKAI CHIZURU、IWAI MASAMICHI、TSUBOI YOSHIKI、ISHIHARA TAKUMA、KOBAYASHI RYO、OHNO YASUSHI、SUZUKI AKIO
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 41 号: 3 ページ: 1615-1620
  • DOI: 10.21873/anticanres.14923
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of Anti-angiogenic Agents on Chemotherapy Efficacy in Patients With Metastatic Colorectal Cancer: Second-line FOLFIRI Plus Bevacizumab or Aflibercept (2021)
  • 著者名/発表者名: YAMADA YUNAMI、MATSUHASHI NOBUHISA、FUJII HIRONORI、MAKIYAMA AKITAKA、IIHARA HIROTOSHI、TAKAHASHI TAKAO、WATANABE DAICHI、KIYAMA SHIGERU、KOBAYASHI RYO、SUZUKI AKIO、YOSHIDA KAZUHIRO
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 41 号: 1 ページ: 533-541
  • DOI: 10.21873/anticanres.14805
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dose Adjustment of Oxaliplatin Based on Renal Function in Patients With Metastatic Colorectal Cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: WATANABE DAICHI、FUJII HIRONORI、MATSUHASHI NOBUHISA、IIHARA HIROTOSHI、YAMADA YUNAMI、ISHIHARA TAKUMA、TAKAHASHI TAKAO、YOSHIDA KAZUHIRO、SUZUKI AKIO
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 40 号: 4 ページ: 2379-2386
  • DOI: 10.21873/anticanres.14207
  • 査読あり