| 研究課題/領域番号 |
20K16144
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分48040:医化学関連
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
伏屋 康寛 京都大学, 医学研究科, 特定助教 (60866523)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2021年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
2020年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
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| キーワード | LUBAC / HOIL-1L / 直鎖状ユビキチン鎖 / ユビキチン / サルモネラ / 細胞死 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
直鎖状ユビキチン鎖を特異的に生成するLUBACユビキチンリガーゼは直鎖生成の活性中心を有するHOIP、アクセサリー分子であるHOIL-1L、SHARPINの三者複合体からなる。応募者はHOIL-1Lのリガーゼ活性を消失させることでLUBACの機能を亢進できることを明らかにした。LUBACは赤痢菌やサルモネラ菌など重症感染症の増殖抑制に関わることが報告されている。本研究ではHOIL-1Lリガーゼの活性阻害によるLUBAC活性亢進が、各種病原微生物の感染防御に果たす役割を検証しLUBACの活性亢進を目的としたHOIL-1LのE3リガーゼ阻害剤の取得を目指すと共に、LUBACの新機能の解明にも迫る。
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| 研究成果の概要 |
直鎖状ユビキチン鎖を特異的に生成するLUBACは直鎖生成の活性中心を有するHOIP、アクセサリー分子であるHOIL-1L、SHARPINの三者複合体からなる。LUBACは直鎖を生成するHOIP以外に、HOIL-1Lもリガーゼ活性を有するユニークなリガーゼ複合体である。本研究ではHOIL-1Lのリガーゼ活性の解析に着手し、LUBACの副活性であるHOIL-1Lリガーゼが主活性であるLUBACの生理機能を抑制するというユビキチンリガーゼの新たな制御様式を発見し、胎児繊維芽細胞（MEF）においてHOIL-1Lリガーゼの活性阻害によるLUBACの機能亢進が、サルモネラ菌の感染を抑制することを見出した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
免疫応答や細胞死制御に加え、感染防御に重要な役割を果たす複合体ユビキチンリガーゼLUBACの新規活性制御機構を明らかにした。HOIL-1Lのユビキチンリガーゼ活性はLUBACの直鎖状ユビキチン鎖生成能を抑制しており、HOIL-1Lのリガーゼ活性を阻害すれば、LUBACの機能を増強できることを見出した。まら細胞レベルでHOIL-1Lのリガーゼ活性阻害によるLUBACの機能亢進は、サルモネラ菌感染を抑制することを見出した。
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