動脈硬化形成におけるCCR4-NOTの役割及び制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 20K16153
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分49010:病態医化学関連
• 研究機関: 秋田大学
• 研究代表者: 安 健博 秋田大学, 医学系研究科, 助教 (40723771)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2020年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 動脈硬化症 / CCR4-NOT / マクロファージ / Interferon / 動脈硬化 / 炎症応答 / 炎症

研究開始時の研究の概要

RNA制御において不可欠な役割を果たすCCR4-NOT複合体は、炎症性疾患との関連が報告されつつあるが、病態におけるCCR4-NOTの標的や制御といった分子的基盤は全く未解明である。本研究では、作製した組織特異的にCCR4-NOT複合体を欠失した遺伝子組換えマウスと、次世代シーケンサーを用いた解析から、動脈硬化病態形成及び進行におけるCCR4-NOTの役割および制御機構を明確にし、RNA制御による動脈硬化症の新たな予防法・治療法の開発に繋ぐことを目的とする。

研究成果の概要

動脈硬化モデルマウスを背景に作製したCnot3ヘテロ欠損マウス(ApoEKO;Cnot3Hetz)では、動脈硬化の病態がより悪化したことから、Cnot3(CCR4-NOT複合体)の機能不全は動脈硬化進行に繋がることが明らかとなった。またそのメカニズムとして、ApoEKO;Cnot3Hetzでは炎症が亢進しており、マクロファージを中心とした解析から、Cnot3欠損マクロファージではInterferonシグナル応答が増強していることを突き止めた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年、免疫・炎症性疾患におけるCCR4-NOT複合体の役割が注目される中、最近では脳血管の難治疾患であるもやもや病(Moyamoya disease)患者においてCNOT3遺伝子のde novo変異が報告され、CCR4-NOTの血管系疾患における重要性が強く示唆された。本研究課題では動脈硬化症を標的に、RNA制御に重要なCCR4-NOT複合体が如何なる機序を介して動脈硬化病態形成に影響するかを解明することにより、新しい血管系疾患の治療の概念創出に繋がることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] ACE2-like carboxypeptidase B38-CAP protects from SARS-CoV-2-induced lung injury (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi T, Hoshizaki M, Minato T, Nirasawa S, Asaka MN, Niiyama M, Imai M, Uda A, Chan JF, Takahashi S, An J, Saku A, Nukiwa R, Utsumi D, Kiso M, Yasuhara A, Poon VK, Chan CC, Fujino Y, Motoyama S, Nagata S, Penninger JM, Kamada H, Yuen KY, Kamitani W, Maeda K, Kawaoka Y, Yasutomi Y, Imai Y, Kuba Keiji
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 6791-6791
  • DOI: 10.1038/s41467-021-27097-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 動脈硬化形成におけるCCR4-NOT の役割及び制御機構の解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 安健博，山口智和，星崎みどり，久場敬司
  • 学会等名: 第87回日本生化学会東北支部例会
• [学会発表] マクロファージを介したCCR4-NOTの動脈硬化進行への影響 (2021)
  • 著者名/発表者名: 安健博，山口智和，星崎みどり，久場敬司
  • 学会等名: 第31回日本循環薬理学会