膵管内乳頭粘液性腫瘍から浸潤性膵癌に進展する規定因子の網羅的探索

• 研究課題/領域番号: 20K16154
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分49010:病態医化学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 齋藤 圭 東京大学, 医学部附属病院, 届出研究員 (20815617)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 膵がん / 膵癌

研究開始時の研究の概要

臨床的に膵癌の高危険群のひとつと考えられている膵管内乳頭粘液性腫瘍（Intraductal papillary mucinous neoplasm; IPMN）のうち、浸潤癌に進展する規定因子の同定を、GNAS変異導入ヒト膵管上皮細胞と膵癌細胞株を用いて、遺伝子編集によるノックアウトライブラリーと次世代シークエンスによって網羅的に試みる。本研究で、GNAS変異を持つIPMN患者の中での膵癌進行の病態生理を明らかにすることにより、IPMNの中でもさらに膵癌の高危険群の新たな絞り込み法を確立し、効率的な膵癌スクリーニングにつなげる。

研究成果の概要

膵臓の嚢胞性疾患であるIPMNは膵癌の前癌病態であるが、GNAS変異を持つIPMN様病態から浸潤癌に至るまでの過程における必須の遺伝子を同定する目的で研究を行った。
その結果、GNAS変異はGNAS蛋白は細胞核と細胞質をつなぐシャペロン蛋白であるRanと結合し、その結果MAPK経路以外の細胞内シグナル伝達に変化を与え、その結果ケモカイン発現が増加し、細胞がapoptosisに陥り、細胞回転が増加することが想定された。細胞回転の増加はそのまま遺伝子変異の蓄積につながることから、これがIPMNからの膵発癌機構のひとつと考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

年率1-2%と言われるGNAS変異を持つIPMN様病態から浸潤癌に至る人がなぜ存在するのか、GNAS変異から浸潤癌に至るまでの過程における必須の遺伝子を同定することは重要である。今回IPMNからの膵発癌機構のひとつを同定したが、今後これらの機構を追求することで、IPMNからの膵発癌を抑制する手法を開発することに繋がることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Early skeletal muscle mass decline is a prognostic factor in patients receiving gemcitabine plus nab-paclitaxel for unresectable pancreatic cancer: a retrospective observational study (2023)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Yukari、Saito Kei、Nakai Yousuke、Oyama Hiroki、Kanai Sachiko、Suzuki Tatsunori、Sato Tatsuya、Hakuta Ryunosuke、Ishigaki Kazunaga、Saito Tomotaka、Hamada Tsuyoshi、Takahara Naminatsu、Tateishi Ryosuke、Fujishiro Mitsuhiro
  • 雑誌名: Supportive Care in Cancer 巻: 31 号: 3 ページ: 197-197
  • DOI: 10.1007/s00520-023-07659-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MNX1-HNF1B Axis Is Indispensable for Intraductal Papillary Mucinous Neoplasm Lineages (2022)
  • 著者名/発表者名: Kato H, Tateishi K, Fujiwara H, Nakatsuka T, Yamamoto K, Kudo Y, Hayakawa Y, Nakagawa H, Tanaka Y, Ijichi H, Otsuka M, Iwadate D, Oyama H, Kanai S, Noguchi K, Suzuki T, Sato T, Hakuta R, Ishigaki K, Saito K, Saito T, Takahara N, Kishikawa T, Hamada T, Takahashi R, Miyabayashi K, et al.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 162 号: 4 ページ: 1272-1287
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2021.12.254
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ABO Blood Group and Risk of Pancreatic Carcinogenesis in Intraductal Papillary Mucinous Neoplasms (2021)
  • 著者名/発表者名: Hamada T, Oyama H, Nakai Y, Tada M, Koh H, Tateishi K, Arita J, Hakuta R, Ijichi H, Ishigaki K, Kawaguchi Y, Kogure H, Mizuno S, Morikawa T, Saito K, Saito T, Sato T, Takagi K, Takahara N, Takahashi R, Tanaka A, Tanaka M, Ushiku T, Hasegawa K, Koike K.
  • 雑誌名: Cancer Epidemiol Biomarkers Prev . 巻: 30 ページ: 1020-1028
  • 査読あり
• [雑誌論文] A retrospective comparative study of S-IROX and modified FOLFIRINOX for patients with advanced pancreatic cancer refractory to gemcitabine plus nab-paclitaxel (2020)
  • 著者名/発表者名: Saito Kei、Nakai Yousuke、Takahara Naminatsu、Ishigaki Kazunaga、Suzuki Yukari、Inokuma Akiyuki、Noguchi Kensaku、Kanai Sachiko、Sato Tatsuya、Hakuta Ryunosuke、Saito Tomotaka、Hamada Tsuyoshi、Mizuno Suguru、Kogure Hirofumi、Ijichi Hideaki、Tateishi Keisuke、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: Investigational New Drugs 巻: 39 号: 2 ページ: 605-613
  • DOI: 10.1007/s10637-020-01022-0
  • 査読あり / オープンアクセス