| 研究課題/領域番号 |
20K16160
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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小区分49010:病態医化学関連
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| 研究機関 | 順天堂大学 |
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研究代表者 |
下中 翔太郎 順天堂大学, 大学院医学研究科, 特任助教 (90778747)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2021年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
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| キーワード | tau / tauopathy / tau凝集 / strain / Tau / Tauopathy / Tau-strain / 凝集 / Alzheimer病 / 皮質基底核変性症 / 進行性核上性麻痺 / Tau strain / タンパク凝集 / seed / 異常凝集 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
アルツハイマー病(AD)に代表される各種tauopathyは、患者脳の病変部位へのタウ蛋白(tau)の蓄積を特徴とする。病的Tauはそれ自身が鋳型となって正常tauを自分と似た形に変化させながら、疾患ごとに異なる異常構造を取って蓄積する。本研究では「Tauはどのような機構で異種tauopathy間で見られるような構造の異なる凝集体となるのか」を明らかにする。Tauの353から368番目までの配列に、ADとそれ以外の鋳型tauを区別する役割が見いだされており、そのアミノ酸配列に着目して、細胞・試験管および動物モデルを用いながら、tauopathy間に違いが生じる機構の解明を目指す。
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| 研究成果の概要 |
Tauタンパクはどのような機構で凝集し、疾患ごとに異なる構造・性質を持った凝集体となるのかを理解することが、神経変性疾患の発症機構の解明及び創薬において重要である。申請者はtauのAsn-368残基が、アルツハイマー病(AD)に特有のtau凝集体構造の形成に重要であることを突き止めた。この残基の変異は、皮質基底核変性症(CBD)などの非AD tauopathyにおいてはほとんど影響を及ぼさず、よってAsn-368はAD-tau凝集に特異的に働く部位であると言える。Asn-368のAD-tau凝集における役割の解明が、凝集体構造に疾患ごとの差異が生じる機構の解明につながると考えられる。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
Tauが疾患ごとに異なる構造を取りながら凝集する分子機構は未だに不明である。しかし本研究では、ADにおけるtau凝集においてのみ重要な役割を果たしているtauの部位としてAsn-368を初めて同定した。今後、Asn-368がAD-tau凝集においてどのように働き、また非AD tau凝集においてはなぜ積極的な役割を持たないかを解明することが、tauの凝集多型形成の分子機構の理解へとつながるところに学術的意義がある。加えて、こうしたtau凝集の分子機構の解明は、tau凝集阻害薬のデザインにも資するものであり、認知症克服のための創薬基盤としての社会的意義も持つ。
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