各種Tauopathyにおいて特異的な凝集体を形成するtau単位配列の役割解明

• 研究課題/領域番号: 20K16160
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分49010:病態医化学関連
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 下中 翔太郎 順天堂大学, 大学院医学研究科, 特任助教 (90778747)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2021年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: Tau / Tauopathy / Tau-strain / 凝集 / Alzheimer病 / 皮質基底核変性症 / 進行性核上性麻痺 / Tau strain / タンパク凝集 / seed / 異常凝集

研究開始時の研究の概要

アルツハイマー病(AD)に代表される各種tauopathyは、患者脳の病変部位へのタウ蛋白(tau)の蓄積を特徴とする。病的Tauはそれ自身が鋳型となって正常tauを自分と似た形に変化させながら、疾患ごとに異なる異常構造を取って蓄積する。本研究では「Tauはどのような機構で異種tauopathy間で見られるような構造の異なる凝集体となるのか」を明らかにする。Tauの353から368番目までの配列に、ADとそれ以外の鋳型tauを区別する役割が見いだされており、そのアミノ酸配列に着目して、細胞・試験管および動物モデルを用いながら、tauopathy間に違いが生じる機構の解明を目指す。

研究実績の概要

2023年度は、4R tau isoformの蓄積を特徴とするtauopathyである皮質基底核変性症(CBD)、進行性核上性麻痺(PSP)に着目し、それぞれの疾患由来のtau seedを用いることで、CBD、PSPにおける凝集責任部位の探索を細胞モデルを用いて行った。結果として、C末端領域に属するある6つの連続したアミノ酸残基をAlaで置換することにより、PSP seedでの凝集は減少させるが、CBD seedでの凝集には影響を与えない部位の同定に成功した。加えて、アルツハイマー病(AD)におけるtauの凝集責任部位として同定したAsn-368の欠損変異をホモで持つマウスである「Δ357KI」の作出に成功した(ヒトAsn-368はマウスAsn-357に相当)。続いて、Δ357KIと野生型マウス(C57BL/6J)の線条体に脳定位固定装置を用いてAD seedを注入してAD tau病理形成を誘導した後に病理解析を行った。その結果、野生型マウスについては線条体領域に明らかなtau病理が生じたのに対して、Δ357KIではtau病理の形成が全く見られなかった。よって、Asn-368変異がtauのAD seedingを抑制する効果が、in vivoにおいても見られることが示された。
当初の目的であった、tauのC末端配列353-368中のseed依存性凝集に対する責任部位の同定については、AD seedに対するものとしてAsn-368を特定し、ここまでの結果を論文にまとめて報告している。加えて、Asn-368の変異効果がin vivoでも示されることを、ヒトtauにおけるAsn-368に相当するAsn-357の欠損変異をノックインしたΔ357KIマウスを用いて示すことができた。また、353-368とは別の配列から、CBDおよびPSP seed凝集を抑制する変異部位の同定にも成功した。

研究成果

• [雑誌論文] Selection of lansoprazole from an FDA-approved drug library to inhibit the Alzheimer’s disease seed-dependent formation of tau aggregates (2024)
  • 著者名/発表者名: Imtiaz Ahmed、Shimonaka Shotaro、Uddin Mohammad Nasir、Elahi Montasir、Ishiguro Koichi、Hasegawa Masato、Hattori Nobutaka、Motoi Yumiko
  • 雑誌名: Frontiers in Aging Neuroscience 巻: 16 ページ: 01-15
  • DOI: 10.3389/fnagi.2024.1368291
  • 査読あり
• [雑誌論文] α-Synuclein V15A variant in familial Parkinson's disease exhibits a weaker lipid-binding property. (2022)
  • 著者名/発表者名: Daida K, Shimonaka S, Shiba-Fukushima K, Ogata J, Yoshino H, Okuzumi A, Hatano T, Motoi Y, Hirunagi T, Katsuno M, Shindou H, Funayama M, Nishioka K, Hattori N, Imai Y.
  • 雑誌名: Mov Disord. 巻: 37 号: 10 ページ: 2075-2085
  • DOI: 10.1002/mds.29162
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Seeding Assay Using Cultured Cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Ogata Jun、Takemoto Daisaku、Shimonaka Shotaro、Imai Yuzuru、Hattori Nobutaka
  • 雑誌名: Methods Mol Biol. 巻: 2322 ページ: 27-39
  • DOI: 10.1007/978-1-0716-1495-2_3
  • ISBN: 9781071614945, 9781071614952
• [雑誌論文] High-fat diet-induced activation of SGK1 promotes Alzheimer’s disease-associated tau pathology (2021)
  • 著者名/発表者名: Elahi Montasir、Motoi Yumiko、Shimonaka Shotaro、Ishida Yoko、Hioki Hiroyuki、Takanashi Masashi、Ishiguro Koichi、Imai Yuzuru、Hattori Nobutaka
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 30 号: 18 ページ: 1693-1710
  • DOI: 10.1093/hmg/ddab115
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Strain-specific clearance of seed-dependent tau aggregation by lithium-induced autophagy (2021)
  • 著者名/発表者名: Mohammad Nasir Uddin , Montasir Elahi, Shotaro Shimonaka, Soichiro Kakuta, Koichi Ishiguro, Yumiko Motoi, Nobutaka Hattori
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 543 ページ: 65-71
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.12.113
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Learning Deficits Accompanied by Microglial Proliferation After the Long-Term Post-Injection of Alzheimer’s Disease Brain Extract in Mouse Brains (2021)
  • 著者名/発表者名: Tetsuo Hayashi, Shotaro Shimonaka, Montasir Elahia, Shin-Ei Matsumoto, Koichi Ishiguro, Masashi Takanashi, Nobutaka Hattori and Yumiko Motoi
  • 雑誌名: Journal of Alzheimer’s Disease 巻: 79 号: 4 ページ: 1701-1711
  • DOI: 10.3233/jad-201002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Asparagine residue 368 is involved in Alzheimer's disease tau strain specific aggregation (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimonaka Shotaro、Matsumoto Shin-Ei、Elahi Montasir、Ishiguro Koichi、Hasegawa Masato、Hattori Nobutaka、Motoi Yumiko
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 295 号: 41 ページ: 13996-14014
  • DOI: 10.1074/jbc.ra120.013271
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Astrocytic 3-Repeat Tau Pathologies in Progressive Supranuclear Palsy (2020)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi Daisuke、Takanashi Masashi、Hatano Taku、Kishikawa Satsuki、Shimonaka Shotaro、Motoi Yumiko、Yao Takashi、Hattori Nobutaka
  • 雑誌名: Journal of Neuropathology & Experimental Neurology 巻: 79 号: 9 ページ: 1015-1018
  • DOI: 10.1093/jnen/nlaa073
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Tau-strainを区別する人工変異導入tauが持つ凝集阻害効果の検証 (2023)
  • 著者名/発表者名: 下中 翔太郎, 石黒 幸一, 中村 衣里, 多田 昇弘, 本井 ゆみ子, 服部 信孝
  • 学会等名: 第42回 日本認知症学会学術集会
• [学会発表] Tau-strainの分子病理と凝集阻害戦略 (2022)
  • 著者名/発表者名: 下中 翔太郎、石黒 幸一、本井 ゆみ子、服部 信孝
  • 学会等名: 第41回 日本認知症学会学術集会、 シンポジウム(日本語、口頭発表)
• [学会発表] Identification of the residue of tau involved in tauopathy strain formation (2022)
  • 著者名/発表者名: Shotaro Shimonaka, Koichi Ishiguro, Yumiko Motoi, Nobutaka Hattori
  • 学会等名: 第41回 日本認知症学会学術集会、 ポスター発表(英語、学会奨励賞候補演題)
• [学会発表] Identification of the amino-acid residue of tau involved in four-repeat tauopathy strain formation (2022)
  • 著者名/発表者名: Shotaro Shimonaka, Koichi Ishiguro, Yumiko Motoi, Nobutaka Hattori
  • 学会等名: 第63回 日本神経学会学術大会、展示 (英語)
• [学会発表] Asparagine residue 368 is involved in Alzheimer’s disease tau strain-specific aggregation (2021)
  • 著者名/発表者名: Shotaro Shimonaka, Montasir Elahi, Shin-Ei Matsumoto, Koichi Ishiguro, Masato Hasegawa, Nobutaka Hattori, Yumiko Motoi
  • 学会等名: 第62回 日本神経病理学会総会学術集会
• [学会発表] Asparagine residue 368 is involved in Alzheimer’s disease tau strain-specific aggregation (2020)
  • 著者名/発表者名: Shotaro Shimonaka, Montasir Elahi, Shin-Ei Matsumoto, Koichi Ishiguro, Masato Hasegawa, Nobutaka Hattori, Yumiko Motoi
  • 学会等名: Alzheimer’s Association International Conference 2020
  • 国際学会