UFM1修飾によるCYB5R3の機能変換とその異常による脳症発症機構の解明

• 研究課題/領域番号: 20K16161
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分49010:病態医化学関連
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 石村 亮輔 順天堂大学, 医学部, 助教 (00816960)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2020年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: UFM1 / CYB5R3 / 小頭症 / 小胞体選択的オートファジー / ER-phagy / ユビキチン様タンパク質 / UBA5

研究開始時の研究の概要

てんかんや小頭症を伴う遺伝性重篤発達障害の原因遺伝子としてユビキチン様修飾システムUFM1システムに関わる複数の遺伝子を特定、UFM1によるタンパク質の修飾障害が遺伝性重篤発達障害を引き起こすことを見出した。本研究課題では、申請者が確立したUFM1活性評価系、質量分析により同定したUFM1の標的タンパク質、作製済みの遺伝子改変マウスを基盤に、UFM1修飾に関わる研究を分子から個体レベルに至るまで包括的に推進し、UFM1システムの作動機構、細胞内制御、生体内生理作用、そしてその破綻と病態発症機構の解明を目指す。

研究成果の概要

本研究ではUFM1の新規基質CYB5R3の機能解析を行った。mCherry-GFPタンデムタグを使った解析からCYB5R3がUFM1化されると小胞体選択的オートファジーを誘導することを明らかにした。またUFM1化不能CYB5R3ノックインマウスを作製し解析したところ、この変異マウスは小頭症を示した。これらのことからUFM1システムを介した小胞体選択的オートファジー不全がヒト病態に関与していることが考えられる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

てんかんや小頭症を伴なう遺伝性重度発達障害患者からUFM1システム関連遺伝子の変異を特定し、UFM1システムの活性低下により病態を発症することを明らかにしてきた。しかしながら、UFM1の基質が不明であり、病態の発症メカニズムが不明であった。本研究では新たなUFM1の基質を同定し、その機能を明らかにした。この基質自身の変異もUFM1システム関連遺伝子の変異による疾患と同様の症状を示すことが報告されている。本研究で明らかになった分子メカニズムがヒト疾患発症機構の解明や予防機序の解明に役立つことが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Loss of <i>Atg2b</i> and <i>Gskip</i> Impairs the Maintenance of the Hematopoietic Stem Cell Pool Size (2022)
  • 著者名/発表者名: Sakai Shun-suke、Hasegawa Atsushi、Ishimura Ryosuke、Tamura Naoki、Kageyama Shun、Komatsu-Hirota Satoko、Abe Manabu、Ling Yiwei、Okuda Shujiro、Funayama Manabu、Kikkawa Mika、Miura Yoshiki、Sakimura Kenji、Narita Ichiei、Waguri Satoshi、Shimizu Ritsuko、Komatsu Masaaki
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 巻: 42 号: 1 ページ: 1-17
  • DOI: 10.1128/mcb.00024-21
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Description of Novel Variants and Review of Phenotypic Spectrum in UBA5-related Early Epileptic Encephalopathy (2021)
  • 著者名/発表者名: Briere LC, Walker MA, High FA, Rogers CA, Callahan C, Cooper C, Ishimura R, Ichimura Y, Caruso PA, Sharma N, Brokamp E, Koziura ME, Mohammad SS, Dale RC, Riley LG, Network UD, Phillips JA, Komatsu M, Sweetser DA.
  • 雑誌名: Cold Spring Harb Mol Case Stud. 巻: mcs 号: 3 ページ: a005827-a005827
  • DOI: 10.1101/mcs.a005827
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A homozygous UBA5 pathogenic variant causes a fatal congenital neuropathy (2020)
  • 著者名/発表者名: Cabrera-Serrano Macarena、Coote David Joseph、Azmanov Dimitar、Goullee Hayley、Andersen Erik、McLean Catriona、Davis Mark、Ishimura Ryosuke、Stark Zornitza、Vallat Jean-Michel、Komatsu Masaaki、Kornberg Andrew、Ryan Monique、Laing Nigel G、Ravenscroft Gina
  • 雑誌名: Journal of Medical Genetics 巻: - 号: 12 ページ: 835-842
  • DOI: 10.1136/jmedgenet-2019-106496
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] E3-ligase for the UFM1-system acts as an adaptor for ER-phagy (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishimura R, El-Gowily A. H., Noda NN, Komatsu M
  • 学会等名: KEYSTONE SYMPOSIA Autophagy: Mechanisms and Disease
  • 国際学会