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Pile-up型増殖に着目した新規肝細胞培養法確立および肝がん治療化合物の探索

研究課題

研究課題/領域番号 20K16226
研究種目

若手研究

配分区分基金
審査区分 小区分49030:実験病理学関連
研究機関大阪公立大学 (2022-2023)
大阪市立大学 (2020-2021)

研究代表者

宇留島 隼人  大阪公立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (90755745)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2024-03-31
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2021年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
キーワード肝細胞 / アルブミン / 肝がん / 肝細胞がん / 腫瘍悪性度 / 肝細胞培養 / Pile-up
研究開始時の研究の概要

肝細胞特異的生理機能を長期間維持できる簡便で低コストな肝細胞培養法は未だ確立されていない。生体内において肝細胞は基底膜に接した単層平面的な構造でなく、基底膜に依らない重層状構造を形成する。この重層構造による細胞極性の獲得が肝機能の発揮に重要であると考えられる。
申請者はヒト肝がん細胞株HepG2細胞に重層増殖タイプと平面単層増殖タイプが混在することに気付き、それぞれをクローニングして遺伝子発現をマイクロアレイによって比較した。
本研究ではこの結果を基に重層構造形成に必須の分子を同定し長期安定肝細胞培養法の確立を目指す。またその分子を誘導する低分子化合物が抗肝がん剤候補となり得るかを検討する。

研究成果の概要

我々は肝がん細胞株HepG2細胞に重層増殖タイプ(Pile-up型)と平面単層増殖タイプ(Flat型)が混在することに気付き、各々を分離し2系統の株として培養することに成功した。Flat型に比べPile up型の方がアルブミン合成能が高く、肝細胞の機能発揮に重要な形態構造であることが示唆された。Flat型からPile up型へと変化させる化合物をスクリーニングし、ヒット化合物がアルブミン合成能を増強することを確認した。次世代シーケンス解析の結果、このヒット化合物はアルブミン特異的転写因子発現増強を介してアルブミン発現を増加したことから、この化合物は低アルブミン血症改善薬として有望と考えられる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本申請研究によって、アルブミン産生能改善薬候補化合物がピックアップできた。血清アルブミン値は加齢と共に減少し、死亡率と逆相関することがしられているため、長期的な介入が必要である。本化合物は既にFDAに承認されており既に他疾患治療のため臨床利用されているため、速やかな臨床試験の実施が可能であり、アンメットメディカルニーズである低アルブミン血症改善薬として期待できる。
また本化合物は複数の肝がん悪性マーカー発現も減弱させるた。いまだ死亡者数の多い肝がんに対して、形態変化に着目してピックアップした化合物による「がん細胞の形態良性化」という新しいコンセプトの抗肝がん剤の候補分子となり得る。

報告書

(5件)
  • 2023 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 2020 実施状況報告書
  • 研究成果

    (37件)

すべて 2024 2023 2022 2021 その他

すべて 雑誌論文 (6件) (うち国際共著 5件、 査読あり 6件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (29件) (うち国際学会 5件) 図書 (1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Hypo-osmolarity induces apoptosis resistance via TRPV2-mediated AKT-Bcl-2 pathway.2023

    • 著者名/発表者名
      Urushima H, Matsubara T, Miyakoshi M, Kimura S, Yuasa H, Yoshizato K, Ikeda K.
    • 雑誌名

      Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol

      巻: 324 号: 3 ページ: 219-230

    • DOI

      10.1152/ajpgi.00138.2022

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書 2022 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Nitric Oxide Derived from Cytoglobin-Deficient Hepatic Stellate Cells Causes Suppression of Cytochrome c Oxidase Activity in Hepatocytes2023

    • 著者名/発表者名
      Yoshinori Okina, Misako Sato-Matsubara, Yasutoshi Kido, Hayato Urushima, Atsuko Daikoku, Chiho Kadono, Yu Nakagama, Yuko Nitahara, Truong Huu Hoang, Le Thi Thanh Thuy, Tsutomu Matsubara, Naoko Ohtani, Kazuo Ikeda, Katsutoshi Yoshizato, Norifumi Kawada.
    • 雑誌名

      Antioxid Redox Signal.

      巻: 38 ページ: 463-479

    • DOI

      10.1089/ars.2021.0279

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] ⑤Arteriosclerosis Derived from Cutaneous Inflammation Is Ameliorated by the Deletion of IL-17A and IL-17F.2022

    • 著者名/発表者名
      Nakanishi T, Iida S, Maruyama J, Urushima H, Ichishi M, Matsushima Y, Mizutani K, Nakayama Y, Sugioka K, Nishimura M, Umaoka A, Iwakura Y, Kondo M, Habe K, Tsuruta D, Yamamoto O, Imai Y, Yamanaka K
    • 雑誌名

      Int J Mol Sci

      巻: 24(6) 号: 6 ページ: 5434-5434

    • DOI

      10.3390/ijms24065434

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書 2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Cancer cells produce liver metastasis via gap formation in sinusoidal endothelial cells through proinflammatory paracrine mechanisms.2022

    • 著者名/発表者名
      Huu Hoang T, Sato-Matsubara M, Yuasa H, Matsubara T, Thuy LTT, Ikenaga H, Phuong DM, Hanh NV, Hieu VN, Hoang DV, Hai H, Okina Y, Enomoto M, Tamori A, Daikoku A, Urushima H, Ikeda K, Dat NQ, Yasui Y, Shinkawa H, Kubo S, Yamagishi R, Ohtani N, Yoshizato K, Gracia-Sancho J, Kawada N.
    • 雑誌名

      Sci Adv.

      巻: 8(39) 号: 39 ページ: 5525-5525

    • DOI

      10.1126/sciadv.abo5525

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Suppression of intrahepatic cholangiocarcinoma cell growth by <scp>SKI</scp> via upregulation of the <scp>CDK</scp> inhibitor p212022

    • 著者名/発表者名
      Kawamura E、Matsubara T、Daikoku A、et al.
    • 雑誌名

      FEBS Open Bio

      巻: 12 号: 12 ページ: 2122-2135

    • DOI

      10.1002/2211-5463.13489

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Soluble Immune Checkpoint Protein CD27 Is a Novel Prognostic Biomarker of Hepatocellular Carcinoma Development in Hepatitis C Virus?Sustained Virological Response Patients2022

    • 著者名/発表者名
      Dong Minh Phuong、Thuy Le Thi Thanh、Hoang Dinh Viet、Hai Hoang、Hoang Truong Huu、Sato-Matsubara Misako、Hieu Vu Ngoc、Daikoku Atsuko、Hanh Ngo Vinh、Urushima Hayato、Dat Ninh Quoc、Uchida-Kobayashi Sawako、Enomoto Masaru、Ohtani Naoko、Tamori Akihiro、Kawada Norifumi
    • 雑誌名

      The American Journal of Pathology

      巻: 192 号: 10 ページ: 1379-1396

    • DOI

      10.1016/j.ajpath.2022.07.003

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] AHCC inhibited hepatic stellate cells activation by induction of cytoglobin expression through Toll-like receptor 2-JNK pathway and suppressed liver fibrosis2023

    • 著者名/発表者名
      Hayato Urushima, Tsutomu Matsubara, Gu Qiongya, Atsuko Daikoku, Chiho Kadono, Hideto Yuasa, Kazuo Ikeda
    • 学会等名
      The 31st Annual Meeting of International Congress on Nutrition and Integrative Medicine
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Hepatocyte Regeneration-Promoting Effects of AHCC in a Partial Hepatectomy Model2023

    • 著者名/発表者名
      Qiongya Gu, Hayato Urushima,Chiho Kadono,Atsuko Daikoku, Hideto Yuasa,Tsutomu Matsubara,Kazuo Ikeda
    • 学会等名
      The 31st Annual Meeting of International Congress on Nutrition and Integrative Medicine
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Induction of apoptosis in hepatocellular carcinoma-derived cells by Oligonol, a low-molecular-weight polyphenol derived from lychee fruit2023

    • 著者名/発表者名
      Hideto Yuasa, Hayato Urushima, Tsutomu Matsubara, Kazuo Ikeda
    • 学会等名
      The 31st Annual Meeting of International Congress on Nutrition and Integrative Medicine
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Aged-Related Changes in Hepatic Mesenchymal Cells (HMCs)2023

    • 著者名/発表者名
      Nguyen Duc Vien, Tsutomu Matsubara, Atsuko Daikoku, Miku Ando, Chiho Kadono, Moe Higuchi, Hikaru Nakai, Hideto Yuasa, Hayato Urushima, Kazuo Ikeda
    • 学会等名
      第1回複雑生命系秩序懇談会総会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Gene Expression Analysis Related to Pathological Changes in Non-alcoholic Steatohepatitis2023

    • 著者名/発表者名
      Vu Thai Hung, Tsutomu Matsubara, Atsuko Daikoku, Miku Ando, Chiho Kadono, Moe Higkuchi, Hideto Yuasa, Hayato Urushima, Kazuo Ikeda
    • 学会等名
      第1回複雑生命系秩序懇談会総会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 非アルコール性脂肪肝炎の病態変化に関連した因子の探索2023

    • 著者名/発表者名
      安藤美玖、松原勤、大黒敦子、VU THAI HUNG、門野千穂、湯浅秀人、宇留島隼人、池田一雄
    • 学会等名
      第30回肝細胞研究会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 肝星細胞のスパイン形成および活性化抑制に関わる細胞膜タンパク質の同定と機能解明2023

    • 著者名/発表者名
      井上 喜来々、松原 三佐子、松原 勤、宇留島 隼人、湯浅 秀人、大黒 敦子、池田 一雄、吉里 勝利、河田 則文、鈴木孝幸
    • 学会等名
      第30回肝細胞研究会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 老化肝星細胞におけるERKリン酸化亢進の意義2023

    • 著者名/発表者名
      中居 暉、松原 勤、高田 さゆり、安藤 美玖、宇留島 隼人、湯浅 秀人、池田 一雄
    • 学会等名
      第30回肝細胞研究会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 増殖様式が異なるHepG2細胞2系統間の遺伝子発現比較と肝機能改善剤スクリーニングシステムの構築2023

    • 著者名/発表者名
      宇留島隼人、松原勤、湯浅秀人、大黒敦子、Gu Qiongya、Hung Vu Thai、Nguyen Duc Vien、安藤美玖、中居暉、池田一雄
    • 学会等名
      第37回肝類洞壁細胞研究会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 肝細胞脂質代謝におけるプリオンの機能解析2023

    • 著者名/発表者名
      辜 瓊雅、宇留島 隼人、松原 勤、湯浅 秀人、大黒 敦子、Hung Vu Thai、Nguyen Duc Vien、安藤 美玖、中居 暉、池田 一雄
    • 学会等名
      第37回肝類洞壁細胞研究会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 老化肝星細胞におけるERKリン酸化亢進とSMAD4発現抑制の分子機序解明2023

    • 著者名/発表者名
      中居 暉、松原 勤、宇留島 隼人、湯浅 秀人、池田 一雄
    • 学会等名
      第37回肝類洞壁細胞研究会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 活性型肝星細胞の生体内における三次元的構造解析2023

    • 著者名/発表者名
      湯浅 秀人、宇留島 隼人、大黒 敦子、松原 勤、池田 一雄
    • 学会等名
      第129回日本解剖学会総会・全国学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 肝線維化におけるLawsone結合タンパク質の同定ならびに機能解析2023

    • 著者名/発表者名
      大黒 敦子、松原 勤、松原 三佐子、湯浅 秀人、宇留島 隼人、河田 則文、池田 一雄
    • 学会等名
      第129回日本解剖学会総会・全国学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] CHOP-Mediated FOS Expression Can Be Involved In Protection Against Acetaminophen-Induced Liver Injury2023

    • 著者名/発表者名
      Nguyen Duc Vien、松原 勤、安藤 美玖、大黒 敦子、中居 暉、湯浅 秀人、宇留島 隼人、池田 一雄
    • 学会等名
      第129回日本解剖学会総会・全国学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] LawsoneはYAPシグナルを減弱することで肝線維化を抑制する2023

    • 著者名/発表者名
      松原 勤、大黒 敦子、松原 三佐子、湯浅 秀人、宇留島 隼人、河田 則文、池田 一雄
    • 学会等名
      第144回日本薬学会年会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] AHCC inhibited hepatic stellate cells activation and suppressed liver fibrosis progression via induction of cytoglobin2022

    • 著者名/発表者名
      Hayato Urushima, Hideto Yuasa, Tsutomu Matsubara, and Kazuo Ikeda
    • 学会等名
      International Congress on Nutrition and Integrative Medicine
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Oligonol, a standardized oligomerized-polyonenol from Litchi chinensis fruit extract, incrases E-cadherin expression in hepatocyte2022

    • 著者名/発表者名
      Hideto Yuasa, Hayato Urushima, Tsutomu Matsubara, Kazuo Ikeda
    • 学会等名
      International Congress on Nutrition and Integrative Medicine
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 肝細胞膜による肝星細胞活性化抑制作用2022

    • 著者名/発表者名
      井上喜来々、松原三佐子、松原勤、宇留島隼人、湯浅秀人、大黒敦子、池田一雄、吉里勝利、鈴木孝幸、河田則文
    • 学会等名
      肝類洞壁細胞研究会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 電子顕微鏡を用いた肝類洞壁構成細胞の三次元的構造解析2022

    • 著者名/発表者名
      湯浅秀人、太田啓介、大黒敦子、宇留島隼人、松原勤、池田一雄
    • 学会等名
      肝類洞壁細胞研究会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] Lawsoneが示す抗線維化作用機序の解明2022

    • 著者名/発表者名
      大黒敦子、松原勤、松原三佐子、湯浅秀人、宇留島隼人、河田則文、池田一雄
    • 学会等名
      日本解剖学会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] Age-related changes in hepatic mesenchymal cells2022

    • 著者名/発表者名
      Nguyen Duc Vien, 松原勤、大黒敦子、安藤美玖、門野千穂、中居暉、湯浅秀人、宇留島隼人、池田一雄
    • 学会等名
      日本解剖学会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] Gene expression analysis related to pathological changes in non-alcoholic steatohepatitis2022

    • 著者名/発表者名
      Vu Thai Hung, 松原勤、大黒敦子、安藤美玖、門野千穂、樋口萌、湯浅秀人、宇留島隼人、池田一雄
    • 学会等名
      日本解剖学会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 上皮-間葉転換に着目した新規肝星細胞脱活性化候補化合物の探索2021

    • 著者名/発表者名
      宇留島隼人 松原勤 湯浅秀人 和氣健二郎 池田一雄
    • 学会等名
      第35回肝類洞壁細胞研究会学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] 肝星細胞と肝実質細胞との相関関係2021

    • 著者名/発表者名
      和氣健二郎、宇留島隼人、湯浅秀人、松原勤、池田一雄
    • 学会等名
      第35回肝類洞壁細胞研究会学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] Cytoglobin欠損マウスの肝星細胞に由来する一酸化窒素は肝細胞のミトコンドリア機能障害を引き起こす2021

    • 著者名/発表者名
      翁良徳、松原三佐子、宇留島隼人、松原勤、池田一雄、吉里勝利、河田則文
    • 学会等名
      第35回肝類洞壁細胞研究会学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] 肝星細胞の微小突起形成機構について2021

    • 著者名/発表者名
      湯浅秀人、宇留島隼人、松原勤、池田一雄
    • 学会等名
      第35回肝類洞壁細胞研究会学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] アセトアミノフェン誘発急性肝炎におけるC/EBP homologous proteinの役割2021

    • 著者名/発表者名
      樋口萌、松原勤、湯浅秀人、宇留島隼人、池田一雄
    • 学会等名
      第127回日本解剖学会総会・全国学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] 肝星細胞の活性化時における上皮ー間葉転換と機能変化との相関2021

    • 著者名/発表者名
      宇留島隼人 和氣健二郎 湯浅秀人 松原勤 池田一雄
    • 学会等名
      第127回日本解剖学会総会・全国学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] 肝星細胞の微小突起形成におけるCdc42の役割について2021

    • 著者名/発表者名
      湯浅秀人、宇留島隼人、松原勤、池田一雄
    • 学会等名
      第127回日本解剖学会総会・全国学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [図書] Sinusoidal Cells in Liver Diseases: Role in their Pathophysiology, Diagnosis, and Treatment2024

    • 著者名/発表者名
      Jordi Gracia-Sancho BSc PhD (編集)
    • 総ページ数
      562
    • 出版者
      Academic Press
    • ISBN
      9780323952620
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [備考] 大阪公立大学大学院医学研究科機能細胞形態学ホームページ

    • URL

      https://www.omu.ac.jp/med/1kaibou/

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書

URL: 

公開日: 2020-04-28   更新日: 2025-01-30  

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