GANP の機能面からアプローチする奇形腫発症の新規メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 20K16228
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分49030:実験病理学関連
• 研究機関: 藤田医科大学
• 研究代表者: 酒井 康弘 藤田医科大学, 医学部, 講師 (20754394)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 奇形腫マウスモデル / GANP / 始原生殖細胞 / 奇形腫発生 / 精巣奇形腫 / 転写共役型DNA傷害 / 奇形腫 / 精巣 / R-loop

研究開始時の研究の概要

奇形腫はヒト iPS 細胞や ES 細胞の移植の際に発生する腫瘍で，再生医療の進歩の足枷になっている．申請者等は GANP タンパクを過剰発現させたトランスジェニックマウスを作製したところ，高確率に精巣・子宮に奇形腫が自然発生することを発見した．本研究は，①奇形腫等の腫瘍における GANP の発現解析，②GANP を介した DNA 傷害と奇形腫発生の関係解明，③幹細胞性に着目した奇形腫細胞における GANP の機能解析，を目的とする．モデルマウス・分子生物学的解析のみならず，ヒト組織検体を用いた解析まで交えて複合的に行い，ヒト奇形腫の発症メカニズムを GANP の機能面から明らかにする．

研究成果の概要

ヒト思春期後型精巣奇形腫のGANP発現を解析し、GANPと奇形腫発生との関連を明らかにするような新たなマウスモデルを構築した。
31例のヒト思春期後型精巣奇形腫を解析したところ、全例でGANPが過剰発現していた。奇形腫に付随する胚細胞腫瘍上皮内形成（GCNIS）でも異常発現がみられた。さらにGANPと奇形腫発生との関係を明確にするために、奇形腫のマウスモデル（CAG-ganp Tgマウス)を作製した。このモデルでは従前の奇形腫好発マウスと比較して、GANP陽性奇形腫が精巣と子宮の正中部により高頻度に発生した。
以上より、GANPは思春期後型精巣奇形腫の重要な発生因子であることが分かった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ヒトiPS細胞を用いた再生医療は疾患の治療に飛躍的な進歩をもたらす可能性を秘めているが、現在では移植による奇形腫の発生が大きな問題となっている。このことを克服するために奇形腫発生制御の研究が世界中で進められている。しかし、従前より使用されている奇形腫好発系のマウス129/Sv系統や129+Ter/Sv系統でも奇形腫の発生率は極めて低く。奇形腫の分子生物学的解析は困難を極めていた．私たちは奇形腫発生のメカニズムにGANPが密接に関係していることを明らかにしたと同時に、CAG-ganp Tgマウスは奇形腫発生率が高く、奇形腫発生を制御するための新しい技術開発にも極めて有用であることが分かった。

研究成果

• [国際共同研究] University of Florida(米国)
• [国際共同研究] Universitas Padjadjaran(インドネシア)
• [国際共同研究] Naresuan University(タイ)
• [雑誌論文] Testicular teratomagenesis from primordial germ cells with overexpression of germinal center-associated nuclear protein (2023)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Sakai, Kazuya Yoshinaga, Ayaka Yoshida, Andri Rezano, Kazuya Shiogama, Yoshiaki Kawashima, Tadashi Yoshizawa, Akihiko Yoshizawa, Shingo Hatakeyama, Chikara Ohyama, Hiroyasu Ito, Masato Abe, Hiroshi Kijima, Yoshiro Otsuki, Akihiko Ito, Toyonori Tsuzuki, Motohiro Takeya, Nobuo Sakaguchi & Kazuhiko Kuwahara
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 114 号: 4 ページ: 1729-1739
  • DOI: 10.1111/cas.15685
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Spermidine enhances the efficacy of adjuvant in HBV vaccination in mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Ito Daisuke、Ito Hiroyasu、Ando Tatsuya、Sakai Yasuhiro、Ideta Takayasu、Ishii J. Ken、Ishikawa Tetsuya、Shimizu Masahito
  • 雑誌名: Hepatology Communications 巻: 7 号: 4
  • DOI: 10.1097/hc9.0000000000000104
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Possible Association Between Melanoma Arising from Congenital Naevus and Oestrogen or Progesterone Receptor Expression: Clinicopathological Analysis. (2023)
  • 著者名/発表者名: Sumitomo C, Iwata Y, Sakai Y, Tsukamoto T, Sugiura K.
  • 雑誌名: Acta Derm Venereol 巻: - ページ: adv00887-adv00887
  • DOI: 10.2340/actadv.v103.5206
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Administration of spermidine attenuates concanavalin A-induced liver injury (2023)
  • 著者名/発表者名: Ando Tatusya、Ito Daisuke、Shiogama Kazuya、Sakai Yasuhiro、Abe Masato、Ideta Takayasu、Kanbe Ayumu、Shimizu Masahito、Ito Hiroyasu
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 648 ページ: 44-49
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2023.01.072
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytomorphology and Gene Expression Signatures of Anchorage-independent Aggregations of Oral Cancer Cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Kouhei Sakurai, Akira Nagai, Tatsuya Ando, Yasuhiro Sakai, Yuka Ideta, Yuichiro Hayashi, Junichi Baba, Kenji Mitsudo, Masaharu Akita, Nobutake Yamamichi, Hidetsugu Fujigaki, Taku Kato, Hiroyasu Ito
  • 雑誌名: Cancer Genomics Proteomics 巻: 20 号: 1 ページ: 64-74
  • DOI: 10.21873/cgp.20365
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The philosophy of dermatopathology (2022)
  • 著者名/発表者名: Sakai Yasuhiro
  • 雑誌名: Diagnostics 巻: 12 号: 12 ページ: 3091-3091
  • DOI: 10.3390/diagnostics12123091
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transcriptome of sessile serrated adenoma/polyps is associated with MSI-high colorectal cancer and decreased expression of CDX2 (2022)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Ohki, Nobutake Yamamichi, Yoshiki Sakaguchi, Yu Takahashi, Natsuko Kageyama-Yahara, Mitsue Yamamichi, Chihiro Takeuchi, Yosuke Tsuji, Yasuhiro Sakai, Kouhei Sakurai, Shuta Tomida, Kazuhiko Koike, Mitsuhiro Fujishiro
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 00 号: 24 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1002/cam4.4810
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sulfated Glycans Recognized by S1 Monoclonal Antibody can Serve as a Diagnostic Marker for Malignant Pleural Mesothelioma (2022)
  • 著者名/発表者名: Koki Nakashima, Yasuhiro Sakai, Hitomi Hoshino, Yukihiro Umeda, Hiroto Kawashima, Yoshitaka Sekido, Tamotsu Ishizuka, Motohiro Kobayashi
  • 雑誌名: Lung 巻: 200 号: 3 ページ: 531-534
  • DOI: 10.1007/s00408-022-00531-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histology of Cardiac Sarcoidosis with novel considerations arranged upon a pathologic basis (2022)
  • 著者名/発表者名: Shu Kato, Yasuhiro Sakai, Asako Okabe, Yoshiaki Kawashima, Kazuhiko Kuwahara, Kazuya Shiogama, Masato Abe, Hiroyasu Ito & Shin'ichiro Morimoto
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 11 号: 1 ページ: 251-251
  • DOI: 10.3390/jcm11010251
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Can gastritis AI evaluate the risk of gastric cancer? - A challenging task for deep learning to get gastrointestinal pathologists' eyes (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Sakai, Mai Iwaya, Kensaku Mori
  • 雑誌名: Impact 巻: 2021 号: 5 ページ: 57-59
  • DOI: 10.21820/23987073.2021.5.57
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased chemosensitivity via BRCA2-independent DNA damage in DSS1- and PCID2-depleted breast carcinomas (2021)
  • 著者名/発表者名: Gondo Naomi、Sakai Yasuhiro、Zhang Zhenhuan、Hato Yukari、Kuzushima Kiyotaka、Phimsen Suchada、Kawashima Yoshiaki、Kuroda Makoto、Suzuki Motoshi、Okada Seiji、Iwata Hiroji、Toyama Tatsuya、Rezano Andri、Kuwahara Kazuhiko
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 巻: 101 号: 8 ページ: 1048-1059
  • DOI: 10.1038/s41374-021-00613-6
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Spread of vimentin-immunoreactive cells within the plaque-like lesion in the spinal anterior horn of a patient with post-poliomyelitis syndrome (2021)
  • 著者名/発表者名: Hineno A, Oyanagi K, Yoshida T, Sakai Y, Kannno H, Sekijima Y
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 41 号: 5 ページ: 406-411
  • DOI: 10.1111/neup.12768
  • 査読あり
• [雑誌論文] 膀胱原発高分化型神経内分泌腫瘍の1例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 太田 諒，新宅 雅幸，酒井 康弘，林 昭伸，中谷 中
  • 雑誌名: 日本臨床細胞学会雑誌 巻: 69 ページ: 493-497
  • NAID: 40022664490
  • 査読あり
• [雑誌論文] The critical role of germinal center-associated nuclear protein in cell biology, immunohematology, and hematolymphoid oncogenesis (2020)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Sakai, Suchada Phimsen, Seiji Okada & Kazuhiko Kuwahara
  • 雑誌名: Experimental Hematology 巻: 90 ページ: 30-38
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2020.08.007
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 足場非依存的な癌細胞クラスター形成を制御する分子機構の解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 永井 徳、櫻井 浩平、酒井 康弘、安藤 達也、加藤 卓、伊藤 弘康
  • 学会等名: 第112回日本病理学会総会
• [学会発表] GANP過剰発現に起因する精巣奇形腫発症とその病理学的意義 (2023)
  • 著者名/発表者名: 桑原 一彦、酒井 康弘、伊藤 彰彦
  • 学会等名: 第112回日本病理学会総会
• [学会発表] 足場喪失によって形成される癌細胞クラスターの分子病理学的解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 櫻井 浩平、永井 徳、秋田 正治、安藤 達也、酒井 康弘、加藤 卓、伊藤 弘康
  • 学会等名: 日本動物実験代替法学会第35回大会
• [学会発表] 乳癌における抗癌標的治療分子DSS1と薬剤抵抗機序 (2022)
  • 著者名/発表者名: 桑原 一彦、酒井 康弘
  • 学会等名: 第111回日本病理学会総会
• [学会発表] 慢性胃炎におけるArtificial Intelligenceを用いた胃癌リスク評価について (2022)
  • 著者名/発表者名: 岩谷 舞、酒井 康弘、林 雄一郎、上原 剛、吉澤 明彦、太田 浩良、森 健策
  • 学会等名: 第111回日本病理学会総会
• [学会発表] 病理診断領域におけるAIとDX 病理診断AIガイドライン策定の意図と概要 (2022)
  • 著者名/発表者名: 白石 泰三，酒井 康弘，吉澤 明彦，神坂 亮一，小西 知世
  • 学会等名: 日本遠隔医療学会スプリングカンファレンス2022
  • 招待講演
• [学会発表] 特別シンポジウム1 病理AIガイドラインについて (2021)
  • 著者名/発表者名: 吉澤 明彦，酒井 康弘，白石 泰三
  • 学会等名: 第110回日本病理学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 中心体複製制御因子SAC3D1に着目した非遺伝性乳癌の予後解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 加藤 秀，酒井 康弘，上本 康明，鈴木 元，遠山 竜也，桑原 一彦
  • 学会等名: 第110回日本病理学会総会
• [学会発表] 神経内分泌性の悪性汗器官腫瘍：EMPSGCとLGNECSについて (2021)
  • 著者名/発表者名: 三浦 圭子，本間 勉，酒井 康弘
  • 学会等名: 第37回日本皮膚悪性腫瘍学会
• [学会発表] 乳がんにおけるDSS1・PCID2の発現量と化学療法抵抗性の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 酒井 康弘
  • 学会等名: 第68回日本臨床検査医学会学術集会
• [学会発表] 中心体複製制御因子SAC3D1に着目した非遺伝性乳癌の予後解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 酒井 康弘，伊藤 弘康
  • 学会等名: 第68回日本臨床検査医学会学術集会
• [学会発表] 中心体複製制御因子の乳癌悪性進展における意義 (2020)
  • 著者名/発表者名: 桑原 一彦，酒井 康弘，黒田 誠，塚本 徹哉
  • 学会等名: 第109回日本病理学会総会
• [学会発表] ヒト精巣胚細胞感受性遺伝子ganpの奇形腫発症における病理学的意義 (2020)
  • 著者名/発表者名: 酒井 康弘，塚本 徹哉，黒田 誠，桑原 一彦
  • 学会等名: 第109回日本病理学会総会
• [図書] 病理診断クイックリファレンス2023（病理と臨床 臨時増刊号 Vol.41）（分担執筆） (2023)
  • 著者名/発表者名: 酒井 康弘
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 文光堂
• [図書] 病理診断とAI（耳鼻咽喉科 2022年5月号） (2022)
  • 著者名/発表者名: 酒井 康弘
  • 総ページ数: 11
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 病理AIガイドラインについて（病理と臨床 2021年8月号） (2021)
  • 著者名/発表者名: 吉澤 明彦、酒井 康弘、白石 泰三
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 文光堂
• [図書] GANP: An Immunoactive Protein with a Key Role in Tumourigenesis (2020)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Sakai、Kazuhiko Kuwahara
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: Scientia