C型肝炎ウイルス伝播経路の選択バランス制御機構の解析

• 研究課題/領域番号: 20K16267
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分49060:ウイルス学関連
• 研究機関: 国立感染症研究所 (2021-2022); 東京理科大学 (2020)
• 研究代表者: 大橋 啓史 国立感染症研究所, 治療薬・ワクチン開発研究センター, 研究員 (40866761)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2020年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: HCV / Lipid droplets / 脂肪滴 / ウイルス伝播 / JFH1 / J6/JFH1 / cell-to-cell / cell free / infection

研究開始時の研究の概要

C型肝炎ウイルス（HCV）は非感染細胞へ伝播する際にcell freeおよび cell-to-cellの２経路を利用する。これらの経路はHCVが慢性感染を成立・維持させるのに重要と考えられている。しかしながら、細胞内の感染性子孫HCV粒子がどちらの経路を選択して伝播するかのバランスを制御する分子機構は明らかではない。これまでに、HCVは配列に依存してウイルス産生能が異なることが知られる他、申請者は細胞内環境がcell-to-cell伝播の効率を変化させる予備結果を得ている。本研究ではこれらの知見と予備結果を踏まえて、HCVの伝播におけるcell freeおよびcell-to-cell経路選択バランス制御の分子機構を明らかにする。

研究成果の概要

C型肝炎ウイルス（HCV）は非感染細胞へと自身を伝播する際にcell free経路および cell-to-cell経路を利用するが、伝播経路のバランスをどのように制御するかは明らかではない。本研究ではウイルス株の違いと脂肪滴産生のウイルス伝播への寄与を明らかにした。臨床分離株JFH-1と実験室型キメラウイルス株Jc1-n間ではJc1-n株の方が、ウイルス粒子放出能が高いことが示唆された。また、脂肪滴産生を低下させることでcell-to-cell経路によるウイルス伝播が顕著に低下した。すなわちウイルスの伝播戦略は株間で異なりかつ、感染細胞内の脂肪滴産生量が重要な役割を果たすことを明らかとした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

HCVの伝播において、cell-to-cell経路は中和抗体からの回避に重要と考えられているが、この経路に関わる宿主細胞機能は未解明であった。本研究により、HCVのcell-to-cell伝播には宿主細胞の脂肪滴産生が重要であることを明らかとした。本研究で得られた知見により、HCVの伝播機構に関する理解を深めることができた。また、cell-to-cell経路に関与する宿主機能の発見は、この経路を標的とした新たな抗ウイルス化合物探索につながると期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Antiviral Activity of Micafungin and Its Derivatives against SARS-CoV-2 RNA Replication (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakajima Shogo、Ohashi Hirofumi、Akazawa Daisuke、Torii Shiho、Suzuki Rigel、Fukuhara Takasuke、Watashi Koichi
  • 雑誌名: Viruses 巻: 15 号: 2 ページ: 452-452
  • DOI: 10.3390/v15020452
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cyclic Phthalate Esters as Liver X Receptor Antagonists with Anti-hepatitis C Virus and Anti-severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Properties (2022)
  • 著者名/発表者名: Saito Shiki、Ohashi Hirofumi、Nakamura Kou、Otagaki Junichiro、Nishioka Kazane、Nishiuchi Kota、Nakamura Ayaka、Tsurukawa Yukine、Shibasaki Hisanobu、Murakami Hironobu、Nagane Masaki、Okada Maiko、Kuramochi Kouji、Watashi Koichi、Kamisuki Shinji
  • 雑誌名: ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＆ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＢＵＬＬＥＴＩＮ 巻: 70 号: 10 ページ: 679-683
  • DOI: 10.1248/cpb.c22-00345
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • 年月日: 2022-10-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Different efficacies of neutralizing antibodies and antiviral drugs on SARS-CoV-2 Omicron subvariants, BA.1 and BA.2 (2022)
  • 著者名/発表者名: Ohashi H、Hishiki T、Akazawa D、Kim KS、Woo J、Shionoya K、Tsuchimoto K、Iwanami S、Moriyama S、Kinoshita H、Yamada S、Kuroda Y、Yamamoto T、Kishida N、Watanabe S、Hasegawa H、Ebihara H、Suzuki T、Maeda K、Fukushi S、Takahashi Y、Iwami S、Watashi K
  • 雑誌名: Antiviral Research 巻: 205 ページ: 105372-105372
  • DOI: 10.1016/j.antiviral.2022.105372
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of novel monoclonal antibodies against nsp12 of SARS-CoV-2 (2022)
  • 著者名/発表者名: Machitani Mitsuhiro、Takei Junko、Kaneko Mika K.、Ueki Saori、Ohashi Hirofumi、Watashi Koichi、Kato Yukinari、Masutomi Kenkichi
  • 雑誌名: Virology Journal 巻: 19 号: 1
  • DOI: 10.1186/s12985-022-01948-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potential Anti-COVID-19 Agents, Cepharanthine and Nelfinavir, and Their Usage for Combination Treatment (2021)
  • 著者名/発表者名: H. Ohashi, K. Watashi, W. Saso, K. Shionoya, et al.
  • 雑誌名: iScience 巻: 24 号: 4 ページ: 335-337
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.102367
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dasabuvir Inhibits Human Norovirus Infection in Human Intestinal Enteroids (2021)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Tsuyoshi、Murakami Kosuke、Hirano Junki、Fujii Yoshiki、Yamaoka Yoko、Ohashi Hirofumi、Watashi Koichi、Estes Mary K.、Muramatsu Masamichi
  • 雑誌名: mSphere 巻: 6 号: 6
  • DOI: 10.1128/msphere.00623-21
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Estimation of the incubation period of COVID-19 using viral load data. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ejima K, Kim KS, Ludema C, Bento AI, Iwanami S, Fujita Y, Ohashi H, Koizumi Y, Watashi K, Aihara K, Nishiura H, Iwami S.
  • 雑誌名: Epidemics. 巻: 35 ページ: 100454-100454
  • DOI: 10.1016/j.epidem.2021.100454
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mefloquine, a Potent anti-Severe Acute Respiratory Syndrome- related Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) drug as an entry inhibitor in vitro (2021)
  • 著者名/発表者名: Kaho Shionoya, Masako Yamasaki, View ORCID ProfileShoya Iwanami, Yusuke Ito, Shuetsu Fukushi, Hirofumi Ohashi, Wakana Saso, Tomohiro Tanaka, Shin Aoki, Kouji Kuramochi, Shingo Iwami, Yoshimasa Takahashi, Tadaki Suzuki, Masamichi Muramatsu, Makoto Takeda, Takaji Wakita, Koichi Watashi
  • 雑誌名: Frontiers in Microbiology 巻: 1 ページ: 1-1
  • DOI: 10.3389/fmicb.2021.651403
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Synthesis and Antiviral Activities of Neoechinulin B and Its Derivatives (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishiuchi Kota、Ohashi Hirofumi、Nishioka Kazane、Yamasaki Masako、Furuta Masateru、Mashiko Takumi、Tomoshige Shusuke、Ohgane Kenji、Kamisuki Shinji、Watashi Koichi、Kuramochi Kouji
  • 雑誌名: Journal of Natural Products 巻: 85 号: 1 ページ: 284-291
  • DOI: 10.1021/acs.jnatprod.1c01120
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of Anti-Severe Acute Respiratory Syndrome-Related Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Oxysterol Derivatives In Vitro (2021)
  • 著者名/発表者名: Ohashi Hirofumi、Wang Feng、Stappenbeck Frank、Tsuchimoto Kana、Kobayashi Chisa、Saso Wakana、Kataoka Michiyo、Yamasaki Masako、Kuramochi Kouji、Muramatsu Masamichi、Suzuki Tadaki、Sureau Camille、Takeda Makoto、Wakita Takaji、Parhami Farhad、Watashi Koichi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 号: 6 ページ: 3163-3163
  • DOI: 10.3390/ijms22063163
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Should a viral genome stay in the host cell or leave? A quantitative dynamics study of how hepatitis C virus deals with this dilemma (2020)
  • 著者名/発表者名: S. Iwanami, K. Kitagawa, H. Ohashi, Y. Asai, K. Shionoya, W. Saso, K. Nishioka, H. Inaba, S. Nakaoka, T. Wakita, O. Diekmann, S. Iwami and K. Watashi
  • 雑誌名: PLoS Biology 巻: 18(7) 号: 7 ページ: 3000562-3000562
  • DOI: 10.1371/journal.pbio.3000562
  • NAID: 120006872724
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 植物由来天然物と類縁体のRNAウイルス増殖への作用と効果の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 大橋啓史
  • 学会等名: JBA植物バイオ研究会勉強会
  • 招待講演