RNAシーケンス法を用いた好塩基球の成熟メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 20K16277
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分49070:免疫学関連
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 三宅 健介 東京医科歯科大学, 統合研究機構, 特任助教 (90814533)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2020年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 好塩基球 / 1細胞RNAシーケンス / 未熟好塩基球 / 成熟好塩基球 / 前駆細胞 / 寄生虫感染 / RNAシーケンス / 分化 / 転写因子 / アレルギー

研究開始時の研究の概要

好塩基球は非常に稀少な白血球の一つであるが、最近の研究により好塩基球がアレルギー反応においてきわめて重要な役割を果たすことが明らかになってきており注目を集めている。しかしながら、好塩基球がどのように分化・成熟してくるのかについては不明な点が数多く残されている。申請者は、骨髄好塩基球中に未熟・成熟好塩基球に相当する2つの好塩基球分画を発見し、それら2つは機能的にも異なる性質を有していることを解明した。本研究では未熟好塩基球から成熟好塩基球への分化のメカニズムをRNAシーケンス解析などを用いて分子レベル・遺伝子レベルで解明し、好塩基球成熟を標的とした慢性アレルギー治療への応用を検討する。

研究成果の概要

近年、好塩基球に関する研究ツールが開発され、好塩基球が寄生虫感染防御や遅延発症型アレルギー反応に重要な役割を果たすことが解明された。しかしながら、好塩基球の分化・成熟機構については不明な点が多い。本研究では、高感度1細胞RNAシーケンス解析やフローサイトメトリー解析から、成熟好塩基球と前駆細胞の間の分化段階として未熟好塩基球を同定した。さらに機能的解析から、未熟好塩基球は高い増殖能を有するのみならず、成熟好塩基球と活性化能も異なることが明らかになった。さらに、in silico解析や遺伝子改変マウスを用いた解析より、好塩基球の機能的な成熟を司る転写因子の一つを同定した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

好塩基球の固有の機能は長年分かっていなかったが、最近になって好塩基球がアレルギー疾患や寄生虫感染の治療標的となりうる可能性が浮上している。しかしながら、好塩基球の分化経路、特に分化の最終過程についてはほとんど明らかになっていない。本研究により、未熟好塩基球が新たに同定され、さらに未熟好塩基球の成熟メカニズムの一端が解明された。本研究成果は、アレルギー治療や寄生虫感染治療にも活かすことがでると考えられ、学術・社会的な面からも非常に意義のある研究である。

研究成果

• [雑誌論文] 【ファゴサイトーシスとトロゴサイトーシス】免疫細胞におけるトロゴサイトーシスの役割 (2022)
  • 著者名/発表者名: 三宅 健介, 烏山 一
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科. 巻: 77 ページ: 168-175
• [雑誌論文] 【肺免疫から肺疾患を考える】アレルギー疾患や寄生虫感染症における好塩基球の役割 (2022)
  • 著者名/発表者名: 三宅 健介, 烏山 一
  • 雑誌名: 呼吸器内科 巻: 40 ページ: 535-542
• [雑誌論文] The Role of Trogocytosis in the Modulation of Immune Cell Functions (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyake Kensuke、Karasuyama Hajime
  • 雑誌名: Cells 巻: 10 号: 5 ページ: 1255-1255
  • DOI: 10.3390/cells10051255
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Basophils, a neglected minority in the immune system, have come into the limelight at last (2021)
  • 著者名/発表者名: Karasuyama Hajime、Shibata Sho、Yoshikawa Soichiro、Miyake Kensuke
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 33 号: 12 ページ: 809-813
  • DOI: 10.1093/intimm/dxab021
  • 査読あり
• [雑誌論文] いま知りたい!!かじる?呑み込む?貪食の多様性 トロゴサイトーシスとエフェロサイトーシス トロゴサイトーシスによる免疫細胞機能の調節 (2021)
  • 著者名/発表者名: 三宅 健介, 烏山 一.
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 39 ページ: 2229-2232
• [雑誌論文] E-cadherin is regulated by GATA-2 and marks the early commitment of mouse hematopoietic progenitors to the basophil and mast cell fates (2021)
  • 著者名/発表者名: Wanet, A., Bassal, M. A., Patel, S. B., Marchi, F., Mariani, S. A., Ahmed, N., Zhang, H., Borchiellini, M., Chen, S., Zhang, J., Di Ruscio, A., Miyake, K., Tsai, M., Paranjape, A., Park, S. Y., Karasuyama, H., Schroeder, T., Dzierzak, E., Galli, S. J., Tenen, D. G., Welner, R. S.
  • 雑誌名: Science Immunology 巻: 6 号: 56
  • DOI: 10.1126/sciimmunol.aba0178
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] アレルギー炎症における好塩基球の役割 (2021)
  • 著者名/発表者名: 三宅 健介、烏山 一
  • 雑誌名: アレルギーの臨床 巻: 41 ページ: 25-28
• [雑誌論文] 好塩基球の分化および活性化による2型免疫反応 (2021)
  • 著者名/発表者名: 三宅 健介、吉川 宗一郎、柴田 翔、烏山 一
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 82 ページ: 54-61
• [雑誌論文] Basophils and their effector molecules in allergic disorders (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyake Kensuke、Shibata Sho、Yoshikawa Soichiro、Karasuyama Hajime
  • 雑誌名: Allergy 巻: - 号: 6 ページ: 1693-1706
  • DOI: 10.1111/all.14662
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Skin‐infiltrating basophils promote atopic dermatitis‐like inflammation via IL‐4 production in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamanishi Yoshinori、Mogi Kotone、Takahashi Kazufusa、Miyake Kensuke、Yoshikawa Soichiro、Karasuyama Hajime
  • 雑誌名: Allergy 巻: 75 号: 10 ページ: 2613-2622
  • DOI: 10.1111/all.14362
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunobiology of Acquired Resistance to Ticks (2020)
  • 著者名/発表者名: Karasuyama Hajime、Miyake Kensuke、Yoshikawa Soichiro
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 11 ページ: 601504-601504
  • DOI: 10.3389/fimmu.2020.601504
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The role of basophils in acquired protective immunity to tick infestation (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa Soichiro、Miyake Kensuke、Kamiya Atsunori、Karasuyama Hajime
  • 雑誌名: Parasite Immunology 巻: - 号: 5
  • DOI: 10.1111/pim.12804
  • NAID: 120006937520
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Basophils promote the generation of highly phagocytic M2 macrophages which dampen excess inflammation at the resolution phase of allergic inflammation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyake K. Takahashi K, Ito J, Nakabayashi J, Shichino S, Yoshikawa S, Karasuyama H..
  • 学会等名: 50th Annual Meeting of Japanese Society for Immunology
• [学会発表] Basophil dynamics during the activate phase of urticaria using an Oxazolone-induced contact hypersensitivity mouse model (2021)
  • 著者名/発表者名: Ma N, Kishimoto I, Kambe N, Nakashima C, Otsuka A, Miyake K, Karasuyama H, Tanizaki H.
  • 学会等名: 50th Annual Meeting of Japanese Society for Immunology
• [学会発表] Single-cell RNA-seq analysis provides novel insights into the mechanism underlying the termination of basophil-elicited allergic inflammation in the skin. (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyake K
  • 学会等名: 50th Annual Meeting of Japanese Society for Immunology
  • 招待講演
• [学会発表] Chronic psychological stress exacerbates IgE-dependent chronic allergic inflammation via symphathetic nerve. (2021)
  • 著者名/発表者名: Urakami H, Fujita Y, Komura A, Nagao K, Okutani R, Miyake K, Karasuyama H, Yoshikawa S.
  • 学会等名: 50th Annual Meeting of Japanese Society for Immunology
• [学会発表] Sphingosine kinase 1 contributes to IgE-dependent basophil activation and the development of basophil-dependent delayed-onset skin allergic inflammation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahashi K, Miyake K, Karasuyama H.
  • 学会等名: 50th Annual Meeting of Japanese Society for Immunology
• [学会発表] Single-cell RNA-seq analysis identified a novel subpopulation of basophils with immature phenotypes and unique functionality. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ito J, Miyake K, Nakabayashi J, Shichino S, Karasuyama H.
  • 学会等名: 50th Annual Meeting of Japanese Society for Immunology
• [学会発表] Basophils gain the capacity of antigen presentation via trogocytosis-mediated transfer of peptide-MHC class II complexes from DCs (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyake K, Karasuyama H.
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会（MBSJ2021）
• [学会発表] Basophil-derived IL-4 induces the generation of M2 macrophages which dampen skin chronic allergic inflammation via the efferocytic clearance of dead cells. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kensuke Miyake、Kazufusa Takahashi、Junya Ito、Jun Nakabayashi、Shigeyuki Shichino、Soichiro Yoshikawa、Hajime Karasuyama.
  • 学会等名: 第70回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] 好塩基球由来IL-4はマクロファージのCCL24産生を促し，好酸球浸潤を誘導する (2021)
  • 著者名/発表者名: 高橋 和総、三宅 健介、須田 真未、大橋 健一、烏山 一
  • 学会等名: 第70回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] 熟好塩基球とは異なる活性化能を呈する未熟好塩基球の新規同定. (2021)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 潤哉、三宅 健介、中林 潤、七野 成之、烏山 一.
  • 学会等名: 第70回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] マウス，ヒトにおいて好中球エラスターゼは好塩基球からのIL-4分泌を促進する. (2021)
  • 著者名/発表者名: 柴田 翔、三宅 健介、立石 知也、烏山 一、宮崎 泰成.
  • 学会等名: 第70回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] 麻疹の活動期に見られる好塩基球減少に関する動物モデルからの検証. (2021)
  • 著者名/発表者名: 岸本 泉、馬 尼、谷崎 英昭、中嶋 千紗、大塚 篤司、三宅 健介、烏山 一、神戸 直智
  • 学会等名: 第70回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] Identification of two distinct subpopulations among basophils in the bone marrow (2020)
  • 著者名/発表者名: Junya Ito, Kensuke Miyake, Shigeyuki Shichino, Yoshinori Yamanishi, Hajime Karasuyama
  • 学会等名: JSA/WAO Joint Congress 2020
  • 国際学会
• [学会発表] Monocyte-derived M2-like macrophages induced by activated basophils dampen IL-1α-mediated aggravation of allergic inflammation (2020)
  • 著者名/発表者名: Kensuke Miyake, Junya Ito, Kazufusa Takahashi, Soichiro Yoshikawa, Yoshinori Yamanishi, Hajime Karasuyama
  • 学会等名: JSA/WAO Joint Congress 2020
  • 国際学会
• [学会発表] Basophils present antigens to T cells via trogocytosis-mediated acquisition of MHC class II (2020)
  • 著者名/発表者名: Kensuke Miyake, Hajime Karasuyama.
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会（MBSJ2020）