抗酸菌感染初期におけるCARD9依存的な宿主防御応答の解析

• 研究課題/領域番号: 20K16285
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分49070:免疫学関連
• 研究機関: 福岡歯科大学 (2021-2022); 大阪大学 (2020)
• 研究代表者: 豊永 憲司 福岡歯科大学, 口腔歯学部, 助教 (90791567)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 宿主防御 / 抗酸菌感染 / Th1応答 / 自然免疫 / 抗酸菌

研究開始時の研究の概要

マクロファージや樹状細胞に発現しているC型レクチン受容体などのシグナル伝達に必須の役割を担うCARD9の欠損マウスは、結核菌感染に対する抵抗性が著しく減弱することが報告されている。CARD9は特に、感染初期の宿主防御に重要であると考えられているものの、寄与する免疫応答の詳細は不明である。申請者は、これまでの解析から、感染局所への炎症性単球やNK細胞浸潤にCARD9が重要な役割を担っていることを見出した。そこで本研究では、抗酸菌感染に対する初期防御応答において、炎症性単球とNK細胞のどちらが重要であるかを明らかにし、この経路におけるCARD9の役割解明を目的とする。

研究成果の概要

マクロファージや樹状細胞に発現しているC型レクチン受容体などのシグナル伝達に必須の役割を担うCARD9は、結核菌感染初期の宿主防御に重要であると考えられている。ところが、結核ワクチン株であるMycobacterium bovis BCG (M. bovis BCG) を用いたマウス経気道感染モデルでは、野生型とCARD9欠損マウスで感染7日後、21日後の肺内菌数に顕著な差は認められなかった。このことから、CARD9はM. bovis BCG感染初期の菌排除には積極的に寄与しない可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

マウス感染モデルを用いた解析や、様々な疫学的知見から、CARD9を介した自然免疫活性化は、病原体感染に対する重要な宿主防御機構の一つと考えられ、CARD9経路を増強させることによって、病原体の排除を促す試みもいくつか行われている。このことから、本研究において見出した知見は、CARD9を介した免疫活性化機構の解明だけでなく、関連する感染性疾患の新規治療法開発にも繋がる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Pathobiont-responsive Th17 cells in gut-mouth axis provoke inflammatory oral disease and are modulated by intestinal microbiome (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagao J, Kishikawa S, Tanaka H, Toyonaga K, Narita Y, Negoro-Yasumatsu K, Tasaki S, Arita-Morioka K, Nakayama J, Tanaka Y
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 40 号: 10 ページ: 111314-111314
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111314
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TREM2 is a receptor for non-glycosylated mycolic acids of mycobacteria that limits anti-mycobacterial macrophage activation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Iizasa, E., Chuma, Y., Uematsu, T., Kubota, M., Kawaguchi, H., Umemura, M., Toyonaga, K., Kiyohara, H., Yano, I., Colonna, M., Sugita, M., Matsuzaki, G., Yamasaki, S., Yoshida, H., Hara, H.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 2299-2314
  • DOI: 10.1038/s41467-021-22620-3
  • NAID: 120007170570
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] C型レクチン受容体はHelicobacter pyloriの代謝産物を認識して胃炎の増悪に寄与する (2021)
  • 著者名/発表者名: 豊永憲司、山﨑晶
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 76 (1) ページ: 84-92
  • NAID: 40022634563
• [雑誌論文] Helicobacter metabolites exacerbate gastritis through C-type lectin receptors. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nagata M, Toyonaga K, Ishikawa E, Haji S, Okahashi N, Takahashi M, Izumi Y, Imamura A, Takato K, Ishida H, Nagai S, Illarionov P, Stocker B L, Timmer M S M, Smith D G M, Williams S J, Bamba T, Miyamoto T, Arita M, Appelmelk B J, Yamasaki S*.
  • 雑誌名: J. Exp. Med. 巻: 218(1) 号: 1
  • DOI: 10.1084/jem.20200815
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Recognition of Mycobacteria by Dendritic Cell Immunoactivating Receptor (2020)
  • 著者名/発表者名: Toyonaga K, Yamasaki S.
  • 雑誌名: Current topics in microbiology and immunology 巻: 429 ページ: 103-115
  • DOI: 10.1007/82_2020_203
  • ISBN: 9783030622367, 9783030622374
  • 査読あり
• [学会発表] Analysis of immune responses in a murine oral candidiasis model (2022)
  • 著者名/発表者名: Kenji Toyonaga、Emi Kaji、Jun-ichi Nagao、Sonoko Tasaki、Sari Kishikawa、Kanae Negoro-Yasumatsu、Yoshihiko Tanaka
  • 学会等名: The 51st Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [学会発表] Investigation of Th17-cell mediated immune response against the pathogenic fungus Candida albicans (2022)
  • 著者名/発表者名: Emi Kaji、Kenji Toyonaga、Sonoko Tasaki、Jun-ichi Nagao、Sari Kishikawa、Mizuko Ikeda、Yosihiko Tanaka
  • 学会等名: The 51st Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [学会発表] Development of periodontitis mediated by T-cell immune response against periodontal bacteria (2022)
  • 著者名/発表者名: Jun-ichi Nagao、Sari Kishikawa、Kenji Toyonaga、Emi Kaji、Kanae Negoro-Yasumatsu、Sonoko Tasaki、Yoshihiko Tanaka
  • 学会等名: The 51st Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [学会発表] Immunological analysis of periodontal disease-induced cognitive disorders in mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Sari Kishikawa、Jun-ichi Nagao、Kenji Toyonaga、Emi Kaji、Kanae Negoro-Yasumatsu、Sonoko Tasaki、Yoshihiko Tanaka
  • 学会等名: The 51st Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [学会発表] Analysis of immune responses to Candida albicans in a murine oral infection model (2022)
  • 著者名/発表者名: Toyonaga K、Nagao J、Mizukami K、Tasaki S、Kishikawa S、Kaji E、Negoro K、Tanaka Y
  • 学会等名: The 64th Annual Meeting of Japanese Association for Oral Biology
• [学会発表] Investigation of immunological systems regulating the pathogenesis of periodontitis (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagao J、Kishikawa S、Toyonaga K、Kaji E、Negoro-Yasumatsu K、Tasaki S、Tanaka Y
  • 学会等名: The 64th Annual Meeting of Japanese Association for Oral Biology
• [学会発表] Neuroimmunological analysis using the mouse model of periodontal disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Kishikawa S、Nagao J、Toyonaga K、Kaji E、Negoro K、Tasaki S、Tanaka Y
  • 学会等名: The 64th Annual Meeting of Japanese Association for Oral Biology
• [学会発表] Exploration of antigens from the pathogenic fungus Candida albicans that regulate the pathogenesis of oral candidiasis (2022)
  • 著者名/発表者名: Kaji E、Toyonaga K、Tasaki S、Nagao J、Kisikawa S、Tanaka Y
  • 学会等名: The 64th Annual Meeting of Japanese Association for Oral Biology
• [学会発表] Analysis of host responses against secondary infection of Candida albicans (2022)
  • 著者名/発表者名: Mizukami K、Toyonaga K、Tanaka Y
  • 学会等名: The 64th Annual Meeting of Japanese Association for Oral Biology
• [学会発表] Analysis of Card9 function in pulmonary mycobacterial infection (2022)
  • 著者名/発表者名: Kenji Toyonaga, Masayuki Umemura, Goro Matsuzaki, Hiromitsu Hara, Yoshihiko Tanaka, and Sho Yamasaki
  • 学会等名: 第95回日本細菌学会総会
• [学会発表] 口腔内細菌脂質成分の自然免疫活性化能の解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 豊永憲司、永尾潤一、岸川咲吏、田中芳彦
  • 学会等名: 第63回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] 抗酸菌の糖脂質はどのようにして宿主免疫を活性化するのか (2021)
  • 著者名/発表者名: 豊永憲司
  • 学会等名: 第96回日本結核・非結核性抗酸菌症学会総会・学術講演会
  • 招待講演
• [産業財産権] ヘリコバクター属菌に起因する疾患または状態を処置する方法、およびその利用 (2020)
  • 発明者名: 山崎 晶、豊永 憲司
  • 権利者名: 山崎 晶、豊永 憲司
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2020-157742
  • 出願年月日: 2020