アドレノメデュリンーRAMP2、３系による癌転移制御機構の解明と応用展開

• 研究課題/領域番号: 20K16299
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 田中 愛 信州大学, 医学部, 研究員 (90786401)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2020年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: アドレノメデュリン / RAMP2 / リンパ節転移 / 高内皮細静脈 / 血管恒常性 / エクソソーム / 癌転移 / 転移前土壌 / 血管透過性

研究開始時の研究の概要

分子標的薬や癌免疫療法により、癌治療は大きな進歩を遂げたが、未だ癌転移を予防する確実な方法は存在しない。申請者はアドレノメデュリン(AM)が、血管、リンパ管の恒常性維持作用を有することを報告してきた。AMの機能は、AM受容体に結合する受容体活性調節タンパク、RAMP2あるいはRAMP3によって制御されている。申請者はRAMP2欠損マウスでは癌転移が亢進するのに対し、RAMP3欠損マウスでは逆に癌転移が抑制されることを見出した。本研究では、AM-RAMP2系またはRAMP3系が、癌転移を抑制もしくは促進させるメカニズムを解明し、選択的に操作することで、癌転移を抑制する新しい治療法に展開する。

研究成果の概要

我々は、血管作動性ペプチドであるアドレノメデュリン(AM)とその受容体活性調節タンパクRAMP2のノックアウトマウスが血管異常で胎生致死となることを報告してきた。本研究では、誘導型血管内皮細胞特異的RAMP2ノックアウトマウス（DI-E-RAMP2-/-）を用いた。ルイス肺癌細胞を用いた癌転移の検討において、DI-E-RAMP2-/-ではリンパ節転移の亢進が見られた。DI-E-RAMP2-/-では、リンパ節内の高内皮細静脈の構造異常、リンパ節内のT細胞の減少、樹状細胞の分布異常が認められた。以上の結果から、血管恒常性の破綻は、癌細胞のリンパ行性転移亢進につながることが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

アドレノメデュリン（AM）は血管拡張ペプチドとして同定されたが、それ以外にも多彩な作用を有することが知られている。様々な病態において、血中AM濃度が上昇することから、AMの臨床応用が期待されている。しかし、AMの血中半減期は短く、慢性疾患における臨床応用には制限がある。我々はAMの受容体活性調節タンパクであるRAMPの研究を行っている。今までの検討から、AM-RAMP2系は血管発生だけでなく、血管恒常性維持に必須であり、それらの破綻が癌転移を促進させる結果を見出した。現在、RAMPに結合する低分子化合物のスクリーニングを進めており、RAMP2の選択的活性化による癌転移抑制薬の開発が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Adrenomedullin ameliorates pulmonary fibrosis by regulating TGF-b-Smads signaling and myofibroblast differentiation (2021)
  • 著者名/発表者名: Wei Y, Tanaka M, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Cui N, Kakihara S, Zhao Y, Aruga K, Sanjo H, Shindo T
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 162(8) 号: 8 ページ: 1-22
  • DOI: 10.1210/endocr/bqab090
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adrenomedullin-receptor activity-modifying protein 2 system ameliorates subretinal fibrosis by suppressing epithelial-mesenchymal transition in age-related macular degeneration (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Kakihara S, Hirabayashi K, Imai A, Toriyama Y, Iesato Y, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Tanaka M, Cui N, Wei Y, Zhao Y, Aruga K, Yamauchi A, Murata T, Shindo T
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 191(4) 号: 4 ページ: 652-668
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2020.12.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adrenomedullin-RAMP2 and -RAMP3 systems regulate cardiac homeostasis during cardiovascular stress (2021)
  • 著者名/発表者名: Cui N, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Tanaka M, Tanaka M, Wei Y, Kakihara S, Zhao Y, Aruga K, Kawagishi H, Nakada T, Yamada M, Shindo T
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 162(3) 号: 3 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1210/endocr/bqab001
  • 査読あり
• [学会発表] Regulation of High Endothelial Venules and Suppression of Lymphatic Metastasis by Adrenomedullin-RAMP2 System (2022)
  • 著者名/発表者名: Megumu Tanaka
  • 学会等名: 第86回 日本循環器学会
• [学会発表] AM-RAMP2系の血管恒常性制御による血行性、リンパ行性転移抑制機構の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 田中愛
  • 学会等名: 第50回 日本心脈管作動物質学会
• [学会発表] AM-RAMP2 系による高内皮細静脈の機能 制御とリンパ行性転移抑制作用 (2021)
  • 著者名/発表者名: 田中愛
  • 学会等名: 第25回 日本心血管内分泌代謝学会
• [学会発表] Adrenomedullin-RAMP2 system regulates high endothelial venules in lymph nodes and suppresses lymphatic metastasis (2021)
  • 著者名/発表者名: Megumu Tanaka
  • 学会等名: 第28回日本血管生物医学会
• [学会発表] Adrenomedullin-RAMP2 system regulates vascular endothelial homeostasis, which suppresses hematogenous and lymphogeneous metastasis (2021)
  • 著者名/発表者名: Megumu Tanaka
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会
• [学会発表] AM-RAMP2システムは血管内皮の恒常性を制御し、血行性およびリンパ行性転移を抑制する (2020)
  • 著者名/発表者名: 田中愛
  • 学会等名: 第6回血管生物若手会
• [備考] 信州大学医学部循環病態学教室ホームページ
  • URL: http://www7a.biglobe.ne.jp/~shindo/
• [備考] 信州大学医学部 循環病態学教室ホームページ
  • URL: http://www7a.biglobe.ne.jp/~shindo/