mRNA分解制御に着目した肥満誘導性肝がん新規治療標的の探索

• 研究課題/領域番号: 20K16309
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 大阪公立大学 (2022); 大阪市立大学 (2020-2021)
• 研究代表者: 山岸 良多 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 助教 (30793145)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 肥満誘導性肝がん / SASP / 細胞老化 / GSDMD / mRNA安定性 / mRNA代謝制御 / mRNA代謝

研究開始時の研究の概要

SASP因子遺伝子間でmRNAの配列的相同性を比較したところ、ほとんどのSASP 因子はmRNA上に3’末端非翻訳領域内にAU rich element (ARE)と呼ばれる共通配列を有していることが確認された。そこで、本研究ではAREを介したmRNA分解制御に着目し、SASP発現制御機構の解明を行う。初年度は、1) SASP mRNAの発現上昇がmRNAの安定化によること、2) 安定化を起こす鍵となる因子、を示すことでSASP発現制御の分子機構を明らかにする。次年度以降は、明らかにした制御機構が3) マウスモデル系及び4) ヒトで肝がんの進展に寄与することを検証する。

研究成果の概要

近年、脂肪肝を素地とする肥満誘導性肝がんは著しい増加傾向にあり、その発症・進展の予防法・治療法の開発は喫緊の課題である。本研究では、肥満誘導性肝がんの発症に関連するSASP因子について解析した結果、サイトカインIL-33が、肝がん腫瘍部内の肝星細胞で特に高発現しているSASP因子であることを見出した。さらにSASP因子の細胞外放出機構として、SASP因子のIL-33はパイロトーシス実行因子ガスダーミンDが細胞膜上に形成する小孔を通じて細胞外へと放出され、その後、受容体であるST2を発現するTregを介して抗腫瘍免疫を抑制するという一連の機構を明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肝がんは、5年生存率が35.8％程度(がん腫別統計2021）と低い。そのため、肝がんの原因遺伝子を探るためのゲノム解析が、世界的に進められているが、発症に結び付く特定の原因遺伝子変異は見つかっていない。その中で、これまで肝がんの半数以上を占めてきたウイルス性肝がんは有効な抗ウイルス薬の開発により減少傾向となっている。一方で、脂肪肝を背景とする肥満誘導性肝がんは著しい増加傾向にあり、その予防法・治療法の開発は喫緊の課題となっている。そのため、肝がん微小環境に着目した本研究の成果は、肥満誘導性肝がんの治療法開発に繋がる有用な成果であると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Gasdermin D-mediated release of IL-33 from senescent hepatic stellate cells promotes obesity-associated hepatocellular carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi R, Kamachi F, Nakamura M, Yamazaki S, Kamiya T, Takasugi M, Cheng Y, Nonaka Y, Yukawa-Muto Y, Thuy LTT, Harada Y, Arai T, Loo TM, Yoshimoto S, Ando T, Nakajima M, Taguchi H, Ishikawa T, Akiba H, Miyake S, Kubo M, Iwakura Y, Fukuda S, Chen WY, Kawada N, Rudensky A, Nakae S, Hara E, Ohtani N
  • 雑誌名: Science Immunology 巻: 7 号: 72 ページ: abl7209
  • DOI: 10.1126/sciimmunol.abl7209
  • URL: https://ocu-omu.repo.nii.ac.jp/records/2020472
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Non-heat-stressed Method to Isolate Hepatic Stellate Cells From Highly Steatotic Tumor-bearing Liver Using CD49a (2022)
  • 著者名/発表者名: Yi Cheng, Ryota Yamagishi, Yoshiki Nonaka, Misako Sato-Matsubara, Norifumi Kawada, Naoko Ohtani
  • 雑誌名: Cellular and molecular gastroenterology and hepatology 巻: 14 号: 4 ページ: 964-966.e9
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2022.07.006
  • URL: https://ocu-omu.repo.nii.ac.jp/records/2019707
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] がん微小環境における細胞老化とSASPの役割：ガスダーミンDを介するSASP因子の放出が肥満関連肝がんを促進させる (2023)
  • 著者名/発表者名: 山岸良多、蒲池史卓、神谷知憲、高杉征樹、程イ、野中允幾、河田則文、中江進、原英二、大谷直子
  • 学会等名: 日本生理学会第100回記念大会
  • 招待講演
• [学会発表] IL-33によるNASH関連肝がん促進機構、山岸良多、武藤芳美、河田則文、大谷直子、第59回日本肝臓学会総会 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山岸良多、武藤芳美、河田則文、大谷直子
  • 学会等名: 第59回日本肝臓学会総会
• [学会発表] IL-33 released from senescent hepatic stellate cells promotes obesity-associated hepatocellular carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Ryota Yamagishi, Fumitaka Kamachi, Tomonori Kamiya, Yi Cheng, Yoshiki Nonaka, Norifumi Kawada, Susumu Nakae, Eiji Hara, Naoko Ohtani
  • 学会等名: APASL Oncology 2022 Single Topic conference in Takamatsu
  • 国際学会
• [学会発表] IL-33 released from senescent hepatic stellate cell promotes obesity-associated hepatocellular carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Ryota Yamagishi, Fumitaka Kamachi, Yi Cheng, Norifumi Kawada, Eiji Hara, Naoko Ohtani
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Regular exercise suppresses obesity associated liver cancer through activating Pgc-1α-Kynurenine degrading pathway (2022)
  • 著者名/発表者名: Vu Thuong Huyen, Ryota Yamagishi, Naoko Ohtani
  • 学会等名: APASL Oncology 2022 Single Topic conference in Takamatsu
  • 国際学会
• [学会発表] Regular exercise suppresses obesity associated liver cancer through activating Pgc-1α-Kynurenine degrading pathway (2022)
  • 著者名/発表者名: Vu Thuong Huyen, Ryota Yamagishi, Naoko Ohtani
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 肥満誘導性肝がん微小環境における腫瘍促進ネットワークの複合バイオインフォマティクス解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 野中允幾、 山岸良多、 程イ、 大谷直子
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Combined Bioinformatics on the Tumor Promoting Inter-cellular Network in Obesity-associated Liver Tumor Microenvironment (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshiki Nonaka, Ryota Yamagishi, Yi Cheng, Naoko Ohtani
  • 学会等名: APASL Oncology 2022 Single Topic conference in Takamatsu
  • 国際学会
• [学会発表] 肥満誘導性肝がん微小環境における腫瘍促進ネットワークの複合解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 野中允幾、 山岸良多、 程イ、 小玉尚宏、 大谷直子
  • 学会等名: NGS EXPO 2022
• [学会発表] Gut-liver Axis-mediated Mechanism of NASH-associated Hepatocellular Carcinoma Progression (2021)
  • 著者名/発表者名: Ryota Yamagishi, Fumitaka Kamachi, Tomonori Kamiya, Yoshiki Nonaka, Yoshimi Muto-Yukawa, Norifumi Kawada, Susumu Nakae, Eiji Hara, Naoko Ohtani
  • 学会等名: APASL Single Topic Conference 2021 Osaka
  • 国際学会
• [学会発表] A Novel Isolation Method of Hepatic Stellate Cells from Tumor Tissue of Obesity-associated Hepatocellular Carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Yi Cheng, Ryota Yamagishi, Yoshiki Nonaka, Huyen T. Vu, Yoshimi Yukawa-Muto, Misako Sato-Matsubara, Norifumi Kawada, Naoko Ohtani
  • 学会等名: APASL Single Topic Conference 2021 Osaka
  • 国際学会
• [学会発表] 肥満関連肝癌腫瘍組織からの肝星細胞の分離法 (2021)
  • 著者名/発表者名: 程 イ、大谷 直子、山岸 良多、蒲池 史卓
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] シングルセル解析を利用した肥満誘導性肝がん微小環境における肝星細胞の系譜・性質解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 野中 允幾、山岸 良多、大谷 直子
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Gut-liver axis-mediated mechanism of NASH-associated hepatocellular carcinoma progression (2021)
  • 著者名/発表者名: Ryota Yamagishi, Fumitaka Kamachi, Tomonori Kamiya, Yoshiki Nonaka, Yoshimi Muto-Yukawa, Norifumi Kawada, Susumu Nakae, Eiji Hara, Naoko Ohtani
  • 学会等名: 6th International Cell Senescence Association (ICSA) Conference
  • 国際学会
• [学会発表] enescence phenotype in freshly isolated hepatic stellate cells (HSCs) by non-heat-stressed method from obesity-associated steatotic hepatocellular carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Yi Cheng, Ryota Yamagishi, Yoshiki Nonaka, Naoko Ohtani
  • 学会等名: 6th International Cell Senescence Association (ICSA) Conference
  • 国際学会
• [学会発表] 肥満誘導性肝がん微小環境におけるSASP制御機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山岸 良多, 蒲池 史卓, 程 イ, 原 英二, 大谷 直子
  • 学会等名: 日本癌学会総会
• [学会発表] がんと代謝(免疫代謝を含む) 腸内細菌代謝物と肥満関連肝がん (2020)
  • 著者名/発表者名: 大谷 直子, 神谷 知憲, 蒲池 史卓, 山岸 良多
  • 学会等名: 日本癌学会総会
• [学会発表] LATS2変異を有した悪性中皮腫におけるSMG6発現抑制による合成致死誘導機構の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 浩也, 山岸 良多, 向井 智美, 田部 陽子, 三井田 孝, 関戸 好孝, 村上 優子
  • 学会等名: 日本癌学会総会
• [学会発表] LATS2変異を有した悪性中皮腫に対する合成致死誘導機構の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 浩也, 山岸 良多, 向井 智美, 田部 陽子, 三井田 孝, 村上 浩士, 関戸 好孝, 村上 優子[渡並]
  • 学会等名: 日本薬学会年会
• [産業財産権] 固形がんの予防及び/又は治療薬 (2022)
  • 発明者名: 大谷直子、山岸良多
  • 権利者名: 大谷直子、山岸良多
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2022