食道扁平上皮癌におけるFra-1による低酸素誘導因子カスケード制御機構の解析

• 研究課題/領域番号: 20K16324
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 豊住 武司 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (80645606)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2020年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 食道扁平上皮癌 / Fra-1 / HIF-1α / 低酸素 / 低酸素環境 / HIF-1 α / 低酸素誘導因子 / 食道癌

研究開始時の研究の概要

食道扁平上皮癌における転写因子Fra-1 (Fos related antigen-1)と低酸素誘導因子HIF (Hypoxia Inducible Factor)ならびにその下流カスケードとの関連を解析し、低酸素環境下におけるHIF上流制御因子としてのFra-1の分子病態学的意義を解明する。
さらにFra-1発現やFra-1の機能をターゲットにした治療戦略が低酸素環境下におけるHIFならびに下流カスケード制御を介した新たな治療シーズになり得るかを探り、新規治療開発に向けた研究基盤を確立する。

研究成果の概要

食道癌細胞株を用いたFra-1ノックダウンモデルにおけるHIF-1α発現抑制を確認し、低酸素環境下のHIF-1αの高発現、細胞機能(増殖能、遊走能、浸潤能、幹細胞化、細胞周期、EMT関連蛋白発現)変化を確認した。HIF-1αノックダウンモデルにおける細胞機能変化抑制、5FU感受性増強を確認し、動物モデルにおいてHIF-1α高発現と腫瘍増大の相関を確認した。
HIF-1αの下流制御タンパクとしてWnt/β-catenin経路関連タンパク発現を確認し細胞株におけるβ-cateninとHIF-1αの直接結合を明らかにした。臨床検体においてHIF-1α高発現が予後増悪因子であることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

食道扁平上皮癌におけるFra-1発現とHIF-1α発現の関連やHIF-1αの下流カスケードを明らかにした研究報告は少なく、食道扁平上皮癌の低酸素環境における分子病態学的変化についてはいまだに不明点が多い。本研究成果はFra-1の下流カスケードとしてのHIF-1α、さらにHIF-1αの下流カスケードとしてのWnt/β-catenin経路関連タンパクの存在を明らかにし、食道扁平上皮癌の低酸素環境解析における新たな研究シーズならびに治療ターゲットを提供した。

研究成果

• [雑誌論文] HIF-1α stimulates the progression of oesophageal squamous cell carcinoma by activating the Wnt/β-catenin signalling pathway. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tang K, Toyozumi T, Murakami K, Sakata H, Kano M, Endo S, Matsumoto Y, Suito H, Takahashi M, Sekino N, Otsuka R, Kinoshita K, Hirasawa S, Hu J, Uesato M, Hayano K, Matsubara H.
  • 雑誌名: Br J Cancer. 巻: 127(3) 号: 3 ページ: 474-487
  • DOI: 10.1038/s41416-022-01825-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HIF-1α stimulates the progression of esophageal squamous cell carcinoma by activating the Wnt/β-catenin signaling pathway (2022)
  • 著者名/発表者名: Kang Tang
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 巻: -
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] HIF-1αはWnt/β-cateninシグナル伝達経路を介して食道扁平上皮癌の進行を促進する (2023)
  • 著者名/発表者名: 唐 康、豊住 武司
  • 学会等名: 外科分子細胞治療研究会
• [学会発表] HIF-1αはWnt/β-catenin経路の亢進を介して食道扁平上皮癌の進行に関与する (2022)
  • 著者名/発表者名: 豊住武司
  • 学会等名: 第81回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] Hypoxia-inducible factor 1α (HIF-1α) stimulates the progression of oesophageal squamous cell carcinoma by activating the Wnt/β-catenin signalling pathway. (2022)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Toyozumi
  • 学会等名: the 18th ISDE
  • 国際学会
• [学会発表] Hypoxia-inducible factor 1α (HIF-1α) stimulates tumor progression of Esophageal squamous cell carcinoma by targeting Wnt/β-catenin signal pathway. (2020)
  • 著者名/発表者名: 豊住武司
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会