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ER陽性乳癌におけるプロリン異性化酵素の意義と治療標的としての可能性

研究課題

研究課題/領域番号 20K16333
研究種目

若手研究

配分区分基金
審査区分 小区分50010:腫瘍生物学関連
研究機関山口大学

研究代表者

羽原 誠  山口大学, 共同獣医学部, 助教(特命) (60846525)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2022-03-31
研究課題ステータス 完了 (2021年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
2020年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
キーワードER陽性乳癌 / 乳癌 / プロリン異性化酵素 / エストロゲン受容体 / ER / FKBP / FKBP52 / FKBP51 / PPIase / 核内受容体 / 乳がん / ER陽性乳がん / ユビキチンリガーゼ
研究開始時の研究の概要

乳がんは患者数の多いがんであり、罹患数ならびに死亡数は増加の一途を辿っている。中でもエストロゲン受容体α(ERα)陽性乳がんは患者数の最も多い乳がんである。
ERα陽性乳がん患者のデータベース解析を行った結果、がん組織に特定のプロリン異性化酵素(PPIase)が多く存在すると生存期間が短縮することを見出した。しかし、PPIaseが多いとなぜ生存期間が短縮するのかは明らかになっていない。そこでPPIaseとERαの関係性に注目して研究を行い、ERα陽性乳がんにおけるPPIaseの機能を解明し、得られた結果を基にERα陽性乳がんの新規治療法の創出を目指す。

研究成果の概要

生命科学データベースを用いてエストロゲン受容体(ER:一部の乳癌の発生・増殖に関わる分子)陽性乳癌の予後不良因子としてFK506結合タンパク質(FKBP)52を見出した。FKBP52はタンパク質の機能を制御するプロリン異性化酵素に分類される。
乳癌細胞株にてFKBP52を抑制するとERの分解が促進して発現量が減少し、癌細胞の増殖が低下した。さらにFKBP52の抑制による抗腫瘍効果は内分泌治療抵抗性乳癌細胞株や腫瘍移植マウスにおいても認められた。FKBP52によるER制御メカニズムとして、FKBP52がBRCA1という分子とERの結合を促進することでERを安定化させていることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

エストロゲン受容体(ER)は乳癌の増殖制御因子であり内分泌治療の主要な標的だが、ERの活性を上昇させる分子機構はまだ十分に解明されていない。本研究ではFKBPによるERの新たな制御機構を明らかにした。更にFKBP52阻害は内分泌治療抵抗性の乳癌細胞においても抗腫瘍効果を示すことから、新たなバイオマーカー、治療法開発に繋がることが期待できる。
FKBP52と癌との関連性については報告が少ない。本研究が明らかにしたFKBP52による癌の増殖制御はプロリン異性化の癌における役割を新たに示し、生体内におけるプロリン異性化の意義の理解に繋がるものである。

報告書

(3件)
  • 2021 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2020 実施状況報告書
  • 研究成果

    (7件)

すべて 2022 2021 2020

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (2件)

  • [雑誌論文] FKBP52 and FKBP51 differentially regulate the stability of estrogen receptor in breast cancer2022

    • 著者名/発表者名
      Habara Makoto、Sato Yuki、Goshima Takahiro、Sakurai Masashi、Imai Hiroyuki、Shimizu Hideyuki、Katayama Yuta、Hanaki Shunsuke、Masaki Takahiro、Morimoto Masahiro、Nishikawa Sayaka、Toyama Tatsuya、Shimada Midori
    • 雑誌名

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      巻: 119 号: 15

    • DOI

      10.1073/pnas.2110256119

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] FKBP51 and FKBP52 regulate androgen receptor dimerization and proliferation in prostate cancer cells2021

    • 著者名/発表者名
      Maeda Keisuke、Habara Makoto、Kawaguchi Mitsuyasu、Matsumoto Hiroaki、Hanaki Shunsuke、Masaki Takahiro、Sato Yuki、Matsuyama Hideyasu、Kunieda Kazuki、Nakagawa Hidehiko、Shimada Midori
    • 雑誌名

      Molecular Oncology

      巻: 16 号: 4 ページ: 940-956

    • DOI

      10.1002/1878-0261.13030

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Calcineurin regulates the stability and activity of estrogen receptor α2021

    • 著者名/発表者名
      Masaki Takahiro、Habara Makoto、Sato Yuki、Goshima Takahiro、Maeda Keisuke、Hanaki Shunsuke、Shimada Midori
    • 雑誌名

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      巻: 118 号: 44

    • DOI

      10.1073/pnas.2114258118

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] UV‐induced activation of ATR is mediated by UHRF22021

    • 著者名/発表者名
      Hanaki Shunsuke、Habara Makoto、Shimada Midori
    • 雑誌名

      Genes to Cells

      巻: 26 号: 6 ページ: 447-454

    • DOI

      10.1111/gtc.12851

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] PP1 regulatory subunit NIPP1 regulates transcription of E2F1 target genes following DNA damage2021

    • 著者名/発表者名
      Hanaki Shunsuke、Habara Makoto、Masaki Takahiro、Maeda Keisuke、Sato Yuki、Nakanishi Makoto、Shimada Midori
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 112 号: 7 ページ: 2739-2752

    • DOI

      10.1111/cas.14924

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] カルシニューリンはエストロゲン受容体αの安定性および活性を制御する2021

    • 著者名/発表者名
      羽原誠、正木貴大、佐藤悠紀、前田啓介、花木駿介、島田緑
    • 学会等名
      第10回日本プロテインホスファターゼ研究会学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 乳がんの予後不良因子サイクリンD1の発現調節機構の解明2020

    • 著者名/発表者名
      羽原 誠、五島 隆宏、正木 貴大、前田 啓介、花木 駿介、佐藤 悠紀、加藤 洋一、島田 緑
    • 学会等名
      第163回 日本獣医学会学術集会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書

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公開日: 2020-04-28   更新日: 2023-01-30  

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