| 研究課題/領域番号 |
20K16348
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分50010:腫瘍生物学関連
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| 研究機関 | 国立研究開発法人国立国際医療研究センター |
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研究代表者 |
木村 基 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, 臨床研究センター, 臨床研究センター 産学連携推進部 部長 (50861647)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
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| キーワード | 膵癌 / 細菌 / 腫瘍免疫 / 無菌マウス / KCマウス / 腸内細菌 / メタゲノム解析 / ヒトフローラマウス |
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| 研究開始時の研究の概要 |
膵臓癌の発症機序に基づく予防・治療法の開発は喫緊の課題となっている。そして、炎症は膵臓癌のリスク因子のひとつであり、腸内細菌の関与が示唆されている。そこで膵臓癌病変の形成や進行に、特定の腸内細菌が深く関与している可能性があると考え、健常人及び膵臓癌患者の便検体を収集し、膵臓癌患者に特徴的な腸内細菌種を明らかにした。そこで、本研究では、膵臓癌患者の有する特徴的な腸内細菌の膵臓癌発症に対する影響を明らかにし、発症機序の要因を解明することを目的としている。本研究は、膵臓癌の発症機序の要因を解明し膵臓癌早期診断の開発に寄与することを目指す点から、極めて重要な科学的意義を有する。
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| 研究実績の概要 |
膵臓癌患者と健常人の腸内細菌種の相違ついて比較・解析を行い膵臓癌患者における特徴的な菌種について明らかにした。当該結果に基づき、膵臓癌患者特有の菌種を患者便検体あるいは唾液検体より菌の分離に成功している。現在、本菌株のゲノム配列等を決定すべく、次世代シークエンス等を用いた解析を実施中である。
また、本研究では、膵臓癌に関連した腸内あるいは唾液由来の細菌を移植したヒトフローラマウスモデルの実験から、膵癌関連細菌の膵臓癌発症あるいは発達の進行への影響を明らかにすることを目的としている。Balb/c無菌マウスに直接ヒトの膵臓癌に特徴的な細菌を定着させたモデル動物を作成し、膵臓組織の組織学的変化及び膵臓癌に関連するマーカの分析を進めている。
さらに、膵臓における変異型Krasの標的発現により自然膵臓新生物を発症するKCマウスを無菌化する検討も並行して進めた。当該無菌KCマウスを、上記に記述したBalb/c無菌マウスの系と同様に膵癌関連菌種を定着させ、ノトバイオートKCマウスの作成に成功した。当該モデル動物を利用した検討を開始している。
これらの動物モデルの試験により、膵癌連菌種の膵臓癌への発達及び進行に与える影響について、免疫学的な観点から解析を進める。これまでに、特定の菌種による膵癌への影響を検討した報告は極めて少ないため、これらの情報が得られることで、膵癌と膵癌に関連する菌種つとの相互作用が明らかになることが予想される。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
4: 遅れている
理由
膵臓癌モデル動物（KCマウス）の作成に関して、ノックアウトマウスを掛け合わせ繁殖を進める必要があり、目的とするノックアウトマウスの例数の確保に予想以上の時間を要したため。
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| 今後の研究の推進方策 |
複数のモデル動物を用いて、膵臓癌に関連すると推測される菌株の膵臓癌に対する影響を明らかにする。
まず、Balb/c無菌マウスを元にして、膵臓癌に関連した腸内細菌種を移植したヒトフローラマウスモデルを作出し、膵臓癌患者由来の腸内あるいは唾液由来の細菌の膵臓癌発症あるいは発達の進行への影響を明らかにする。
次に、膵臓における変異型Krasの標的発現により自然膵臓新生物を発症するKCマウスの無菌マウスを用いて同様に、膵臓癌患者由来の腸内あるいは唾液由来の細菌の膵臓癌発症あるいは発達の進行への影響を明らかにする。
いずれの実験においても、膵臓癌に関連した細菌の膵臓への移行、膵臓組織内の免疫細胞の活性化、膵臓組織の組織学的変化等を指標に、膵癌関連細菌の膵臓におぼよす影響について解析を行う。特に、KCマウスにおいては、前がん病変を自然に発症することから、その病変の変化の度合いについて、当該細菌を定着させたマウスと、無菌状態のマウスあるいは通常のマウス菌叢を有するマウスなどと比較することにより、その病変に対する影響を比較検討する。
さらに、in vitroにおいて膵癌に関連する細菌由来の成分が癌細胞に対する影響についても検討を進める。
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