癌関連線維芽細胞におけるサイトカイン制御因子を標的とした新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 20K16352
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 塚越 真梨子 群馬大学, 大学院医学系研究科, 助教 (60781317)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2020年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 癌関連線維芽細胞 / 肝癌 / 癌微小環境 / GPR68 / サイトカイン

研究開始時の研究の概要

肝癌はいまだ難治性で予後不良な疾患であり、新たな治療戦略が必要である。近年癌の微小環境が治療標的として注目されている。癌関連線維芽細胞（CAF）は間質の主な構成要素で、サイトカイン等を介し癌の増殖、浸潤、転移に関与する。我々はこれまでにConophylline投与によるCAFの活性化抑制と、肝癌細胞の増殖・浸潤抑制を明らかにした。Conophyllineはサイトカイン産生を抑制し、その制御にG protein-coupled receptor 68(GPR68)が関与する可能性がある。本研究ではGPR68に注目してサイトカイン制御およびCAFの抑制機序を解明し、新たな治療戦略を開発する。

研究成果の概要

肝癌の進展における癌関連線維芽細胞（CAF）の機能に注目し、CAFによるサイトカイン産生の制御に関わるG protein-coupled receptor 68(GPR68)を標的とした新規治療法を開発することを目的とした。肝癌検体からCAFを樹立し解析すると、肝癌CAFのGPR68発現は弱酸性刺激で増加し、CAFの増殖が促進した。またサイトカインIL-6およびIL-8の産生が増加した。GPR68の抑制によりサイトカイン産生が抑制され、肝癌の増殖、浸潤が抑制された。これらの結果から、GPR68によるサイトカイン分泌制御により肝癌CAFの活性が抑制され、肝癌の進展が抑制できる可能性が示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肝癌は予後不良で、ウイルス肝炎感染を伴わない肝癌が増加傾向であり、新たな治療戦略が求められている。近年、癌微小環境における癌関連線維芽細胞(CAF)の機能が注目されている。本研究ではCAFがサイトカインを介して肝癌進行に関わることに注目し、サイトカイン制御因子G protein-coupled receptor 68(GPR68)が肝癌進展に与える影響を検討した。GPR68によるサイトカイン分泌制御により肝癌CAFの活性が抑制され、肝癌の進展が抑制できる可能性が示された。今後GPR68は肝癌の新たな治療ターゲットとなり、既存制癌剤併用での治療効果増強等、革新的治療に結びつく可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Conophylline Inhibits Hepatocellular Carcinoma by Inhibiting Activated Cancer-associated Fibroblasts Through Suppression of G Protein-coupled Receptor 68 (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka T, Harimoto N, Yokobori T, Muranushi R, Hoshino K, Hagiwara K, Gantumur D, Handa T, Ishii N, Tsukagoshi M, Igarashi T, Watanabe A, Kubo N, Araki K, Umezawa K, Shirabe K.
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther. 巻: Online ahead of print. 号: 6 ページ: 1019-1028
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-20-0150
  • 査読あり / 国際共著