がん骨転移を引き起こすmicroRNAの探索とliquid biopsyへの応用

• 研究課題/領域番号: 20K16357
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 川上 洋平 神戸大学, 医学研究科, 医学研究員 (50626570)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: がん骨転移 / エクソソーム / miRNA / 破骨細胞 / 骨破壊 / 骨転移 / 乳癌

研究開始時の研究の概要

がん骨転移の主体となる骨破壊はがん細胞が誘導する破骨細胞活性によって生じ、がん細胞が分泌するエクソソームに内包されたmicroRNA（miRNA）の関与が示唆されている。本研究では、ヒト乳癌細胞株（MDA細胞）を用いて骨破壊に寄与するmiRNAを同定する。次に、同定されたmiRNAを過剰発現したMDA細胞培養上清をマウスマクロファージ由来細胞に添加し破骨細胞活性を評価する。また、miRNAを導入したMDA細胞をヌードマウスに投与し、骨転移への影響を検討し、骨転移の早期バイオマーカ－となるmiRNAの探索とliquid biopsyへの応用、骨転移の新たな治療戦略について検討する。

研究成果の概要

がん骨転移における骨破壊や破骨細胞活性におけるmiRNAの影響を検討した。in vitro, in vivoいずれにおいても、miRNA-16の過剰発現により、乳癌細胞における溶骨性因子の発現が上昇、また破骨細胞分化・活性が上昇し骨破壊が亢進した。miRNA-16は、乳癌骨転移による骨破壊を促進する可能性が考えられた。一方miRNA-133a・223の過剰発現により、乳癌細胞における溶骨性因子の発現が低下し、また破骨細胞分化・活性が低下し、骨破壊が抑制された。これらのmiRNAが、乳癌骨転移の溶骨性病変に対する、新たなバイオマーカーとして早期診断や治療標的として活用できる可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

多くのがん種においてがん細胞が、miRNAやタンパク質を含むエクソソームを放出し、腫瘍産生、がんの進行、遠隔転移に関わる可能性が報告されており“エクソソーム(miRNA)に着目したliquid biopsy”は次世代のがんの診断治療には欠かせない研究分野であると言える。本研究が対象としているいまだ不明な骨転移メカニズムの解明、早期診断、治療への応用という点で、我々が先駆者となりうると確信するとともに研究的・学術的意義が非常に高いと考える。今後のがん治療研究分野において、がん骨転移、骨破壊を診断、制御する事は革新的な領域を創造することになるという点で意義深いと考える。

研究成果

• [雑誌論文] Regulatory roles of miRNAs 16, 133a, and 223 on osteoclastic bone destruction caused by breast cancer metastasis (2021)
  • 著者名/発表者名: Kazumichi Kitayama, Teruya Kawamoto, Yohei Kawakami, Hitomi Hara, Toshiyuki Takemori, Shuichi Fujiwara, Shunsuke Yahiro, Tomohiro Miyamoto, Yutaka Mifune, Yuichi Hoshino, Kenichiro Kakutani, Tomoyuki Matsumoto, Takehiko Matsushita, Takahiro Niikura, Ryosuke Kuroda, Toshihiro Akisue
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 59(5) 号: 5 ページ: 97-97
  • DOI: 10.3892/ijo.2021.5277
  • NAID: 120007168988
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Regulatory roles of miRNAs 16, 133a, and 223 on osteoclastic bone destruction caused by breast cancer metastasis (2022)
  • 著者名/発表者名: 北山和道、河本旭哉、原仁美、深瀬直政、川上洋平、竹森俊幸、藤原周一、八尋俊輔、黒田良祐、秋末敏宏
  • 学会等名: Orthopaedic Research Society 2022 Annual Meeting（国際学会）
  • 国際学会
• [学会発表] The regulatory roles of miRNAs 16, 133a, and 223 on osteoclastic bone destruction by breast cancer metastasis (2022)
  • 著者名/発表者名: 北山和道、河本旭哉、原仁美、深瀬直政、川上洋平、竹森俊幸、藤原周一、八尋俊輔、黒田良祐、秋末敏宏
  • 学会等名: Orthopaedic Research Society 2022 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 乳癌骨転移における骨破壊に寄与するmiRNAの探索 (2021)
  • 著者名/発表者名: 北山和道、河本旭哉、原仁美、深瀬直政、川上洋平、竹森俊幸、藤原周一、八尋俊輔、宮本智弘、黒田良祐、秋末敏宏
  • 学会等名: 第54回 日本整形外科学会骨・軟部腫瘍学会学術集会
• [学会発表] 乳癌骨転移による骨破壊に寄与するmiRNAの検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 北山和道、河本旭哉、原仁美、深瀬直政、川上洋平、竹森俊幸、藤原周一、八尋俊輔、宮本智弘、黒田良祐、秋末敏宏
  • 学会等名: 第36回日本整形外科学会基礎学術集会
• [学会発表] Identification of associated microRNAs in bone destruction by breast cancer bone metastasis (2021)
  • 著者名/発表者名: 北山和道、河本旭哉、原仁美、川上洋平、竹森俊幸、藤原周一、八尋俊輔、宮本智弘、黒田良祐、秋末敏宏
  • 学会等名: ORS (Orthopaedic Research Society) Annual Meeting 2021
  • 国際学会
• [学会発表] がん骨転移における骨破壊に寄与するmiRNAの探索 (2020)
  • 著者名/発表者名: 北山和道、河本旭哉、原仁美、川上洋平、竹森俊幸、藤原周一、八尋俊輔、宮本智弘、黒田良祐、秋末敏宏
  • 学会等名: 第53回 日本整形外科学会骨・軟部腫瘍学会学術集会
• [学会発表] 乳癌骨転移における骨破壊に寄与するmiRNAの探索 (2020)
  • 著者名/発表者名: 北山和道、河本旭哉、原仁美、川上洋平、竹森俊幸、藤原周一、八尋俊輔、宮本智弘、黒田良祐、秋末敏宏
  • 学会等名: 第35回 日本整形外科学会基礎学術集会