卵巣癌の腫瘍微小環境へ免疫抑制性細胞を遊走させるケモカインネットワークの解明

• 研究課題/領域番号: 20K16431
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
• 研究機関: 独立行政法人国立病院機構(京都医療センター臨床研究センター)
• 研究代表者: 安彦 郁 独立行政法人国立病院機構(京都医療センター臨床研究センター), 内分泌代謝高血圧研究部, 研究員 (20508246)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
• キーワード: 卵巣癌 / MDSC / マクロファージ / 子宮体癌 / ケモカイン / 免疫治療 / 遊走

研究開始時の研究の概要

本研究では、患者の血清および腫瘍サンプルから、MDSCの量やサブタイプ、表面ケモカイン受容体発現、血清中のケモカインの濃度を多数例で解析することにより、卵巣癌のMDSC浸潤と関連するケモカインネットワークを明らかにする。最終的には、どのケモカインを治療標的とするかを選択するための血清ケモカインパネルを作成するための基礎データを得ることを目的とする。

研究実績の概要

当該研究施設2カ所の婦人科癌患者の術前の血清を保管、また免疫染色の準備を進めている。他の研究協力機関1か所において、研究担当者の異動があったため、研究計画の変更が生じた。対象患者の数の不足が懸念されるため、卵巣癌患者に加えて、子宮頸癌と子宮体癌患者についても対象に含めて研究計画の倫理審査を受けている。また、臨床現場で遺伝子パネル検査が浸透し、対象患者は治療の経過中に遺伝子パネル検査を受ける可能性が高くなってきたため、この結果を臨床情報項目に追加して検討することを検討している。
卵巣癌の免疫微小環境と免疫チェックポイント阻害薬の効果についてのレビュー論文をBritish Journal of Cancer誌に投稿、掲載された。腫瘍細胞のPD-L1発現によりリンパ球のPD-1受容体を通じて抗腫瘍免疫が抑制される単方向性の作用が注目されてきたが、実際にはリンパ球が分泌するインターフェロン-ガンマにより腫瘍細胞上にPD-L1が発現する作用を加えた双方向性の関係、またさらには骨髄由来免疫抑制細胞（MDSC）などの免疫抑制性細胞の作用やPD-L1・PD-1以外のB7-H3やVISTAといった免疫チェックポイント分子も関わる多方向性の関係が重要であることを示した。卵巣癌においては免疫チェックポイント阻害薬の効果が限定的であることが臨床上問題となっていること、そのブレークスルーは免疫抑制細胞などの他の因子による作用を治療標的にすることであるとした。同内容を講演で発表した。

現在までの達成度 (区分)

4: 遅れている

理由

当初の計画の共同研究機関で人事異動があり、患者のリクルートが滞っているため。
コロナ禍により、対象患者数が減少しているため。

今後の研究の推進方策

対象疾患を卵巣癌に限定せず、子宮頸癌と子宮体癌を含む婦人科悪性腫瘍患者とする。
研究期間を1年延長し、患者リクルートに努める。
免疫染色費用の高騰、オミックス解析費用の低下を鑑み、多数の免疫細胞の免疫染色よりも発現解析によるCIBERSORTで代用する方法を検討する。

研究成果

• [雑誌論文] Peritoneal dissemination of high-grade serous ovarian cancer: pivotal roles of chromosomal instability and epigenetic dynamics (2022)
  • 著者名/発表者名: Konishi I, Abiko K, Hayashi T, Yamanoi K, Murakami R, Yamaguchi K, Hamanishi J, Baba T, Matsumura N, Mandai M; Kyoto Study Group for Ovarian Cancer Research.
  • 雑誌名: J Gynecol Oncol 巻: 33(5) 号: 5
  • DOI: 10.3802/jgo.2022.33.e83
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dynamic host immunity and PD-L1/PD-1 blockade efficacy: developments after “IFN-γ from lymphocytes induces PD-L1 expression and promotes progression of ovarian cancer” (2022)
  • 著者名/発表者名: Abiko Kaoru、Hamanishi Junzo、Matsumura Noriomi、Mandai Masaki
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 巻: 128 号: 3 ページ: 461-467
  • DOI: 10.1038/s41416-022-01960-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] CXCL13-producing CD4+ T cells accumulate in the early phase of tertiary lymphoid structures in ovarian cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Ukita Masayo、Hamanishi Junzo、Yoshitomi Hiroyuki、Yamanoi Koji、Takamatsu Shiro、Ueda Akihiko、Suzuki Haruka、Hosoe Yuko、Furutake Yoko、Taki Mana、Abiko Kaoru、Yamaguchi Ken、Nakai Hidekatsu、Baba Tsukasa、Matsumura Noriomi、Yoshizawa Akihiko、Ueno Hideki、Mandai Masaki
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 7 号: 12 ページ: 157215-157215
  • DOI: 10.1172/jci.insight.157215
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunosuppressive tumor microenvironment in Uterine Serous Carcinoma via CCL7 signal with myeloid-derived suppressor cells. (2022)
  • 著者名/発表者名: Mise Y, Hamanishi J, Daikoku T, Takamatsu S, Miyamoto T, Taki M, Yamanoi K, Yamaguchi K, Ukita M, Horikawa N, Abiko K, Murakami R, Furutake Y, Hosoe Y, Terakawa J, Kagabu M, Sugai T, Osakabe M, Fujiwara H, Matsumura N, Mandai M, Baba T.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: na 号: 7 ページ: 647-658
  • DOI: 10.1093/carcin/bgac032
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] B7-H3 Suppresses Antitumor Immunity via the CCL2-CCR2-M2 Macrophage Axis and Contributes to Ovarian Cancer Progression (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto T, Murakami R, Hamanishi J, Tanigaki K, Hosoe Y, Mise N, Takamatsu S, Mise Y, Ukita M, Taki M, Yamanoi K, Horikawa N, Abiko K, Yamaguchi K, Baba T, Matsumura N, Mandai M.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Res . 巻: 10 号: 1 ページ: 56-69
  • DOI: 10.1158/2326-6066.cir-21-0407
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tertiary lymphoid structures are associated with favorable survival outcomes in patients with endometrial cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Qin Meng、Hamanishi Junzo、Ukita Masayo、Yamanoi Koji、Takamatsu Shiro、Abiko Kaoru、Murakami Ryusuke、Miyamoto Taito、Suzuki Haruka、Ueda Akihiko、Hosoe Yuko、Horie Akihito、Yamaguchi Ken、Mandai Masaki
  • 雑誌名: Cancer Immunology, Immunotherapy 巻: online 号: 6 ページ: 1431-1442
  • DOI: 10.1007/s00262-021-03093-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumor Immune Microenvironment during Epithelial-Mesenchymal Transition. (2021)
  • 著者名/発表者名: Taki M, Abiko K, Ukita M, Murakami R, Yamanoi K, Yamaguchi K, Hamanishi J, Baba T, Matsumura N, Mandai M.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: - 号: 17 ページ: 4459-4459
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-20-4459
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Potential Novel Ovarian Cancer Treatment Targeting Myeloid-Derived Suppressor Cells. (2021)
  • 著者名/発表者名: Abiko K, Hayashi T, Yamaguchi K, Mandai M, Konishi I.
  • 雑誌名: Cancer Invest. 巻: 39(4) ページ: 310-314
  • DOI: 10.1080/07357907.2020.1871487
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 免疫チェックポイント阻害薬時代の子宮頸癌治療～治療効果判定と副作用マネジメントを中心に～」 (2023)
  • 著者名/発表者名: 安彦 郁
  • 学会等名: Cervical Cancer Seminar in Hokuriku
  • 招待講演
• [学会発表] 卵巣癌の抗VEGF抗体獲得耐性の免疫学的機序の解明と克服 (2021)
  • 著者名/発表者名: 安彦 郁
  • 学会等名: 第62回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
  • 招待講演
• [学会発表] シンポジウム１ 腫瘍 免疫チェックポイント阻害薬の次へ～骨髄由来免疫抑制性細胞（MDSC)を標的とした卵巣がん新規治療の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 安彦 郁
  • 学会等名: 第72回日本産科婦人科学会学術講演会