| 研究課題/領域番号 |
20K16488
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分51030:病態神経科学関連
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| 研究機関 | 名古屋大学 |
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研究代表者 |
祖父江 顕 名古屋大学, 環境医学研究所, 特任助教 (80823343)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
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| キーワード | アルツハイマー病 / ミクログリア / 神経炎症 / グリア細胞 / ADモデルマウス |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究はアルツハイマー病(Alzheimer’s disease; AD)の中核病理の１つであるアミロイドβのクリアランスや神経炎症の調節に寄与し、AD病態に関わるミクログリアというグリア細胞の一種に着目して、神経細胞を取り巻く環境からAD病因・病態関連シグナルを明らかにしていくことを目的としている。AD患者脳およびADマウスから単離したミクログリアの遺伝子発現変化を比較し、疾患ミクログリアにおける炎症関連遺伝子プロファイルの作製および新規治療ターゲットを絞り込み、細胞レベル・動物レベルで炎症発現変化とその制御を解析していく研究である。
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| 研究成果の概要 |
本課題ではアミロイド病理を呈するAppNL-G-F(App-KI)マウスとタウ病理・神経細胞死を呈するrTg4510マウスおよび運動神経細胞死を伴うSOD1G93Aマウスから単離したミクログリアの遺伝子比較解析したところ恒常性ミクログリアマーカーが神経細胞死に伴い発現低下することが確認できた。またAD 病理脳およびApp-KIマウスから単離したミクログリアを用いて炎症関連遺伝子の発現変化を解析したところ、カンナビノイド受容体2型 (CB2) が共通して上昇していることが確認できた。App-KIマウスにCB2作動剤を連続飲水投与し、認知機能の低下や神経炎症が改善されていることが明らかにした。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
AD治療候補薬が多く開発されてきたが、一部の薬剤を除いて、そのほとんどが開発中止や第 III 相試験で有効性を示せていない。その一因として「従来のADマウスと実際のAD患者における分子病態の乖離」および「病期ごとのミクログリア反応性の違い」が考えられる。本研究では AD病理脳およびAD病理を忠実に模倣するApp-KIマウスを用いて治療標的を明確にして実施するため、限りなく臨床に近い研究を実施することができる。さらに、タウ蛋白の異常蓄積により神経細胞死を伴うrTg4510マウスを用いることで各ADの病期におけるグリア細胞の反応性の違いなどを解析することから、本研究は独自性の高い課題である。
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