ストリオソーム神経細胞選択的な遺伝子操作マウスを用いた神経変性疾患の病態機序解明

• 研究課題/領域番号: 20K16494
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分51030:病態神経科学関連
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 奥宮 太郎 京都大学, 医学研究科, 助教 (60868256)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2020年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 線条体 / ストリオソーム / μオピオイド受容体 / 運動制御 / DREADD / 病態モデル / 大脳基底核 / ジストニア / アデノ随伴ウイルスベクター / DREADDs / MOR-CreER / 運動異常症 / in vivo脳マイクロダイアリシス / マトリックス / AAV

研究開始時の研究の概要

線条体は大脳基底核の主要な入力核であり、哺乳類では島状に分布するストリオソーム区画とその周囲のマトリックス区画から構成される。運動異常症をきたす各種神経変性疾患において、線条体ストリオソーム構造の神経細胞死や機能異常が報告されているが、不明な点が多い。本研究代表者らは最近、ストリオソーム神経細胞選択的な遺伝子操作が可能となる新規遺伝子改変マウス（MOR-CreERマウス）を開発した。本研究では、このMOR-CreERマウスとアデノ随伴性ウイルスベクターを用いて、ストリオソーム神経細胞の神経活動を操作あるいは細胞死を誘導し、運動表現型を評価することで、運動異常症の病態機序を解明することを目指す。

研究成果の概要

哺乳類線条体は大脳基底核の主要な入力核であり、島状に分布するストリオソーム区画とその周囲のマトリックス区画で構成される。線条体ストリオソーム区画神経細胞の機能は個体における運動とその変容に関連することが示唆されているが、メカニズムは十分には解明されていない。本研究では、線条体ストリオソーム神経細胞の遺伝子操作を可能とするMOR-CreERマウスへのウィルスベクター脳内局所注入により、線条体ストリオソーム区画細胞に人工受容体を発現させ、薬理遺伝学的手法により、ストリオソーム神経細胞活動を人為的に操作した。結果として、マウス個体における線条体神経細胞機能と運動についての関係の一部を明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

マウス個体の線条体ストリオソーム神経細胞活動を人為的に制御できるマウスモデルを開発した。個体の片側線条体ストリオソームの神経活動操作による運動変化は、これまでの大脳基底核回路モデルでは説明できなかった。本研究の結果は、ストリオソーム神経細胞特異的な運動制御のメカニズムの一端を明らかにし、ジストニア等の運動異常症の発症機序の理解に役立つ可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Repurposing bromocriptine for Aβ metabolism in Alzheimer's disease (REBRAnD) study: randomised placebo-controlled double-blind comparative trial and open-label extension trial to investigate the safety and efficacy of bromocriptine in Alzheimer's disease with presenilin 1 (PSEN1) mutations (2021)
  • 著者名/発表者名: Kondo T, Banno H, Okunomiya T, Amino Y, Endo K, Nakakura A, Uozumi R, Kinoshita A, Tada H, Morita S, Ishikawa H, Shindo A, Yasuda K, Taruno Y, Maki T, Suehiro T, Mori K, Ikeda M, et al.
  • 雑誌名: BMJ Open 巻: 11(6) 号: 6 ページ: e051343-e051343
  • DOI: 10.1136/bmjopen-2021-051343
  • NAID: 120007174405
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] iPS細胞技術を用いたアルツハイマー病研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 奥宮太郎、坂野晴彦、井上治久
  • 雑誌名: 認知症の最新医療 巻: 11 ページ: 30-36
• [雑誌論文] 疾患特異的iPS細胞 (2021)
  • 著者名/発表者名: 奥宮太郎、坂野晴彦、井上治久
  • 雑誌名: 別冊・医学のあゆみ 神経変性疾患の治療開発の現状―新たな戦略構築の基盤をめざして 巻: - ページ: 111-118
• [雑誌論文] 神経変性疾患に対するiPS創薬と臨床試験 (2021)
  • 著者名/発表者名: 坂野晴彦、奥宮太郎、井上治久
  • 雑誌名: 別冊・医学のあゆみ 再生医療はどこまで進んだか 巻: - ページ: 99-106
• [雑誌論文] iPS細胞を用いた創薬 (2021)
  • 著者名/発表者名: 坂野晴彦、奥宮太郎、井上治久
  • 雑誌名: クリーンテクノロジー 巻: 31 ページ: 47-52
• [雑誌論文] iPS細胞を用いた認知症疾患修飾薬の開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 奥宮太郎、坂野晴彦、井上治久
  • 雑誌名: 老年精神医学雑誌 巻: 32 ページ: 1191-1201
• [学会発表] Generation of an inducible Cre mouse line MOR-CreER to study mu opioid receptor-expressing neurons (2021)
  • 著者名/発表者名: 奥宮 太郎, 日置 寛之, 西村 知華, 矢和多 智, 今吉 格, 影山 龍一郎, 髙橋 良輔, 渡邉 大
  • 学会等名: 第62回日本神経学会学術大会
• [学会発表] プレセニリン1変異アルツハイマー病に対するブロモクリプチンの臨床試験プロトコル (2021)
  • 著者名/発表者名: 坂野 晴彦, 近藤 孝之, 奥宮 太郎, 網野 祥子, 魚住 龍史, 森田 智視, 新堂 晃大, 眞木 崇州, 池田 学, 和泉 唯信, 金丸 和富, 石井 賢二, 釜江 和恵, 砂田 芳秀, 川勝 忍, 渡邉 敏文, 内川 治, 髙橋 良輔, 冨本 秀和, 井上 治久
  • 学会等名: 第62回日本神経学会学術大会
• [学会発表] プレセニリン1変異アルツハイマー病に対するブロモクリプチンの医師主導治験プロトコル (2021)
  • 著者名/発表者名: 坂野 晴彦, 近藤 孝之, 奥宮 太郎, 新堂 晃大, 眞木 崇州, 池田 学, 金丸 和富, 釜江 和恵, 渡邉 敏文, 内川 治, 冨本 秀和, 井上 治久
  • 学会等名: 第42回日本臨床薬理学会学術総会
• [学会発表] Clinical Trial Protocol of Bromocriptine in Alzheimer’s Disease with Presenilin 1 (PSEN1) Mutations (2021)
  • 著者名/発表者名: Haruhiko Banno, Takayuki Kondo, Taro Okunomiya, Yoko Amino, Akiyoshi Nakakura, Ryuji Uozumi, Harue Tada, Akihiro Shindo, Takakuni Maki, Manabu Ikeda, Yuishin Izumi, Kazutomi Kanemaru, Kenji Ishii, Kazue Shigenobu, Yoshihide Sunada, Toshifumi Watanabe, Osamu Uchikawa, Ryosuke Takahashi, Hidekazu Tomimoto, Haruhisa Inoue
  • 学会等名: Clinical Trials on Alzheimer’s Disease (CTAD) 2021
  • 国際学会
• [学会発表] Generation of an inducible Cre mouse line MOR-CreER to study mu opioid receptor-expressing neurons (2021)
  • 著者名/発表者名: 奥宮 太郎, 日置 寛之, 西村 知華, 矢和多 智, 今吉 格, 影山 龍一郎, 髙橋 良輔, 渡邉 大
  • 学会等名: 第62回日本神経学会学術大会
• [図書] ＴＨＥ創薬 -少資源国家にっぽんの生きる道- (2021)
  • 著者名/発表者名: 公益社団法人 日本薬学会
  • 出版者: 薬事日報社
  • ISBN: 9784840815536