| 研究課題/領域番号 |
20K16497
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分51030:病態神経科学関連
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
杉山 慎太郎 大阪大学, 大学院医学系研究科, 招へい教員 (50839636)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 肝-脳連関機構 / 脳梗塞 / Tight junction / Claudin3 / 胆汁酸 / Claudin5 / occludin / Tricellulin / Claudin 3 / 肝脳連関 / 上皮細胞間バリア |
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| 研究開始時の研究の概要 |
肝性脳症の病態として肝障害で増加する血中アンモニアが脳の炎症を惹起すると考えられているが，血中アンモニア以外に脳機能を障害する未知の肝由来物質の存在が強く示唆され、肝-脳連関の制御機構に不明な点が多い。
肝臓上皮細胞間バリアの機能低下マウスにて胆汁酸などの肝由来物質が血中に漏出すると報告された。当該マウスの脳機能障害の可能性を検討し、脳炎症が惹起されることを見出した。
本研究では、肝臓上皮細胞間バリアの機能低下マウスを軸に肝-脳連関を伝達する未知の肝由来物質を同定し、メカニズムや神経病態への関与を明らかにする。肝性脳症等の原因不明の脳症や認知症に対する予防・診断・治療の開発につながると期待される。
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| 研究成果の概要 |
上皮細胞間バリアの視点から肝-脳連関を担う伝達物質を新規に同定し、肝-脳連関の制御機構・生理的意義・病態との関連を解明を目的とした。Cldn3KOマウスに対して光凝固モデルで脳梗塞を作成し、脳梗塞体積や運動機能評価を行い、Cldn3KOマウスでは脳梗塞体積が増大しなかった。また、脳梗塞でCldn3、Cldn5とoccludinが協調してBBBを制御していることがわかった。occludin KOマウスではCldn5とZO-1の発現が低下し、脳梗塞後では梗塞体積の増大と血管外漏出が増加し、急性期から慢性期に至るまでBBB障害を惹起し、血管新生も抑制され、神経学的な悪化をもたらすと考えられた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
occludinは生体内で虚血性脳卒中後の急性期から慢性期にかけて重要な役割を果たすことが明らかになった。また、Cldn3KOマウス、Cldn2/3dKOマウス、occludin KOマウスを解析していく中で、Cldn3/2/5とMARVEL family のoccludin、Tricellulin及び裏打ち蛋白であるZO-1が、想定以上に、相互に強く連携しながらタイトジャンクションを形成していることが分かった。
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