| 研究課題/領域番号 |
20K16497
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分51030:病態神経科学関連
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
杉山 慎太郎 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (50839636)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 肝-脳連関機構 / 脳梗塞 / Tight junction / Claudin3 / 胆汁酸 / Claudin 3 / 肝脳連関 / 上皮細胞間バリア |
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| 研究開始時の研究の概要 |
肝性脳症の病態として肝障害で増加する血中アンモニアが脳の炎症を惹起すると考えられているが，血中アンモニア以外に脳機能を障害する未知の肝由来物質の存在が強く示唆され、肝-脳連関の制御機構に不明な点が多い。
肝臓上皮細胞間バリアの機能低下マウスにて胆汁酸などの肝由来物質が血中に漏出すると報告された。当該マウスの脳機能障害の可能性を検討し、脳炎症が惹起されることを見出した。
本研究では、肝臓上皮細胞間バリアの機能低下マウスを軸に肝-脳連関を伝達する未知の肝由来物質を同定し、メカニズムや神経病態への関与を明らかにする。肝性脳症等の原因不明の脳症や認知症に対する予防・診断・治療の開発につながると期待される。
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| 研究実績の概要 |
本研究では、Cldn3KOマウスやメタボローム解析を技術基盤とし上皮細胞間バリアの視点から肝-脳連関を担う伝達物質を新規に同定し、肝-脳連関の制御機構・生理的意義・病態との関連を解明する。Cldn3KOマウスでは、肝障害を伴わない条件、かつ、血中のサイトカインが上昇しない条件で、肝由来物質により脳機能が影響を受けるため，脳における胆汁酸の意義を解明する上で重要なモデルである。課題として，肝-脳連関を担う肝由来物質の同定，肝由来物質の脳への伝達機構の解明，肝由来物質による脳機能制御機構の解明を挙げている。肝由来物質による脳機能制御機構の解明においては，Cldn3KOマウスにて神経発達障害・脳炎・脳浮腫などの脳機能低下の評価，Cldn3KOマウス脳における胆汁酸シグナル(FXR・SHP・TGR5・Cyp7a1など)の解析，胆汁酸シグナル経路の抑制・活性化によるに胆汁酸による脳機能制御の実証を考えている。これまで，脳機能低下の評価を目的に，Claudin 3KOマウスに対して光凝固モデルで脳梗塞を作成し，脳梗塞体積や運動機能評価を行い，また，これらのモデルから血液サンプルや脳サンプルを蓄積していっている。さらに，高脂肪食負荷についても行い，血液サンプルや脳サンプルを蓄積している。今後，サンプルの蓄積を継続し，さらに，これらのサンプルを用いて課題に挙げた項目について測定を行い，検討していく予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
Claudin3KOマウスに対して高脂肪食負荷や脳梗塞モデルを順次作成しており，サンプルを蓄積できている。
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| 今後の研究の推進方策 |
積しているサンプルを用いて，血中，脳内の胆汁酸の測定や，胆汁酸輸送体・受容体(ASBT・BSEP・FXRなど)の発現や胆汁酸シグナル(FXR・SHP・TGR5・Cyp7a1など)の解析を進めていく。
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