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Nrf2活性亢進薬を用いた、パーキンソン病症状進行抑制効果の検証

研究課題

研究課題/領域番号 20K16502
研究種目

若手研究

配分区分基金
審査区分 小区分51030:病態神経科学関連
研究機関慶應義塾大学

研究代表者

馬島 恭子  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 訪問研究員 (30812440)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2022-03-31
研究課題ステータス 中途終了 (2021年度)
配分額 *注記
3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
2022年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
キーワードアストログリア / ニューロン / ヒトiPS細胞 / パーキンソン病 / 抗酸化ストレス / Keap1/Nrf2システム / ヘスペレチン / Nrf2
研究開始時の研究の概要

パーキンソン病の原因はいまだ明らかではなく、症状進行を抑制する根本的な治療はない。申請者は、アストログリアはドパミンに暴露されると、Keap1/Nrf2システムを介して酸化ストレスを減少することでニューロンの障害を保護する可能性があることを報告した。本研究ではNrf2活性化作用を持つとされるヘスペレチンを、in vivoでは培養細胞に対して、ドパミン暴露時の神経保護作用を検討する。またin vitroではパーキンソン病モデルラットに対してヘスペレチンを投与し、パーキンソン症状の進行を遅らせる効果があるか検討する。

研究実績の概要

研究代表者は、これまで主としてげっ歯類(ラットおよびマウス)の初代培養細胞を用いて、アストログリアがドパミンに暴露されることで、Keap1/Narf2システムを介して酸化ストレスを減少させ、ニューロンの障害を保護する可能性があることを検証し、報告した。
令和2年度および3年度には、ヒト(健常者)iPS細胞由来のアストログリアと脊髄運動ニューロンを用いて、これまで報告したげっ歯類のアストログリアとニューロンの特性がヒト由来iPS細胞で再現できるかについて基礎データの収集を行った。この結果、ヒト(健常者)iPS細胞由来のアストログリアとニューロンのグルコース代謝には明らかな差があり、アストログリアでは解糖系活性が高く、ミトコンドリアによる酸化的代謝は低く抑えられていた。一方、ニューロンにおいては、アストログリアより酸化的代謝活性は約2倍高く、その結果としてペントースリン酸経路へのfluxは、アストログリアにおいてニューロンの2~3倍程度高いことを確認した。これらはこれまでげっ歯類で得た結果と同様であり、ヒトとげっ歯類に共通する特性であることが確認された。すなわち、アストログリアの抗酸化ストレス機能は、ヒトにおいてもげっ歯類と同様であり、これによりニューロンの障害が保護されている可能性が示唆された。
当初はげっ歯類での検証からまず行う予定であったが、幸運にもヒトiPS細胞由来での検証から開始することが可能となった。当初の計画とは異なるが、ヒトにおけるアストログリア関連病態への応用を最終目的としているため、非常に有意義な結果を得ることができた。
しかし民間病院への異動や新型コロナウイルス感染症流行により研究時間時間確保が困難となったため、廃止申請を行った。

報告書

(2件)
  • 2021 実績報告書
  • 2020 実施状況報告書
  • 研究成果

    (5件)

すべて 2022 2021 2020

すべて 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 2件、 査読あり 3件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (2件)

  • [雑誌論文] Neuroprotection and Disease Modification by Astrocytes and Microglia in Parkinson Disease2022

    • 著者名/発表者名
      Takahashi Shinichi、Mashima Kyoko
    • 雑誌名

      Antioxidants

      巻: 11 号: 1 ページ: 170-170

    • DOI

      10.3390/antiox11010170

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Human Astrocytes Model Derived from Induced Pluripotent Stem Cells2020

    • 著者名/発表者名
      Leventoux Nicolas、Morimoto Satoru、Imaizumi Kent、Sato Yuta、Takahashi Shinichi、Mashima Kyoko、Ishikawa Mitsuru、Sonn Iki、Kondo Takahiro、Watanabe Hirotaka、Okano Hideyuki
    • 雑誌名

      Cells

      巻: 9 号: 12 ページ: 2680-2680

    • DOI

      10.3390/cells9122680

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The utility of simple questions to evaluate cognitive impairment.2020

    • 著者名/発表者名
      Date Y, Sugiyama D, Tabuchi H, Saito N, Konishi M, Eguchi Y, Momota Y, Yoshizaki T, Mashima K, Mimura M, Nakahara J, Ito D.
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 5 号: 5 ページ: 0233225-0233225

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0233225

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] 大規模データベースを用いた脳卒中の月別変動に関する検討2021

    • 著者名/発表者名
      成田 秀文,大木 宏一, 高橋 祥子, 岩本 創哉, 下濱 祥, 馬島 恭子, 山田 哲, 足立 智英, 星野 晴彦, 高木 誠
    • 学会等名
      第46回 STROKE2021 日本脳卒中学会学術集会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 高齢者における抗凝固療法下の脳出血:血腫量と予後の検討2021

    • 著者名/発表者名
      足立 智英,星野 晴彦, 大木 宏一, 山田 哲, 馬島 恭子, 成田 秀文, 高木 誠
    • 学会等名
      第46回 STROKE2021 日本脳卒中学会学術集会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書

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公開日: 2020-04-28   更新日: 2022-12-28  

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