| 研究課題/領域番号 |
20K16504
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分51030:病態神経科学関連
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| 研究機関 | 順天堂大学 |
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研究代表者 |
池田 彩 順天堂大学, 大学院医学研究科, 助教 (70867796)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
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| キーワード | CHCHD2 / ミトコンドリア / CHCHD10 / 筋萎縮性側索硬化症 / ALS / Mitochondria / 筋萎縮性側索硬化症 (ALS) |
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| 研究開始時の研究の概要 |
筋萎縮性側索硬化症 (ALS)は、有効な治療法のない神経難病疾患の一つである。CHCHD10は、ALSや前側頭葉型認知症の原因遺伝子として知られている。今回我々は、CHCHD10の相同遺伝子であるCHCHD2もまたALSの原因遺伝子になりうるという仮説を立て、ALS患者に対しCHCHD2のスクリーニング解析を施行した。結果、新規のバリアントを同定し、患者の脳病理を取得した。本研究では新規のバリアントをもつALS患者の剖検脳や疾患モデルを用いて、CHCHD protein familyがALS発症にどのように関係しているのかを明らかにし、新規の分子標的療法の開発へと展開することを目指す。
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| 研究成果の概要 |
CHCHD2 KOのSH-SY5Y細胞にレトロウイルスでWT、P14L、T61Iのベクターを導入し、それぞれの遺伝子の安定発現細胞を樹立した。これらの細胞を用いて、CHCHD2 とATP5Aとの蛍光二重染色と、ミトコンドリア、核、細胞質の分画をした上でWBを行なった。その結果、CHCHD2 P14Lがミトコンドリアの局在から外れる傾向を認めており、脳病理の結果と一致していた。またTDP-43の過剰発現を行ない、サルコシル不溶性分画のWBを行なったところ、CHCHD2 KO、CHCHD2 P14Lでリン酸化 TDP-43の高発現を認めていた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
CHCHD2 T61I変異の病理学的な解 析としては、CHCHD2 T61Iがα-Synucleinの異常な凝集に関わることを患者脳、iPS由来ドパ ミン神経細胞、ショウジョウバエ、マウスのモデルで示した (申請者ら. Hum Mol Genet, 2019、 Kee et al. Hum Mol Genet, 2022)。今回、CHCHD2変異がALSで発見されたことで、PDとALS発症の分子経路を同定することが期待され、ミトコンドリアを標的とした分子標的治療の開発につながる可能性がある。
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