| 研究課題/領域番号 |
20K16570
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分52020:神経内科学関連
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| 研究機関 | 弘前大学 |
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研究代表者 |
西嶌 春生 弘前大学, 医学部附属病院, 講師 (90858177)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | レボドパ誘発ジスキネジア / パーキンソン病 / シナプス可塑性 / 樹状突起上スパイン / 淡蒼球内節 / 直接路 / アマンタジン / カベルゴリン / 黒質網様部 / ペランパネル |
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| 研究開始時の研究の概要 |
パーキンソン病は近年患者数が増加している。治療の中心はレボドパによるドパミン補充療法だが長期使用で起こるレボドパ誘発ジスキネジアが患者のQOL低下の原因となっている。臨床応用されているジスキネジア治療薬はアマンタジンのみで効果は限定的なので新たな治療法が望まれている。本研究ではジスキネジアに対して有効な治療薬を探索し、それらの薬剤の神経可塑性に対する影響を評価する。具体的にはジスキネジアモデルラットを作成して薬剤の効果を行動実験で評価し、さらに脳切片を作成して免疫組織生化学的評価や細胞内蛍光色素注入による形態評価を行う。最終的には実際の患者に使用できる新たな抗ジスキネジア薬発見を目指す。
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| 研究成果の概要 |
片側パーキンソン病モデルラットを作成しレボドパを反復投与してジスキネジアを発現させたところ、ドパミン脱神経側の淡蒼球内節が対側に比して拡大していた。この部位を電子顕微鏡で観察して直接路の神経終末がGABAを多量に含んで著明に肥大していることを見出した。この神経終末肥大がレボドパ反復投与に伴って徐々に進行していくことも確認した。
同様のモデルを用いてカベルゴリンやアマンタジンの効果を検証しそれぞれ論文発表した。また高齢モデルではジスキネジアが軽症でジスキネジアに伴う淡蒼球内節の拡大やダイノルフィン発現が抑制されることを見出し論文発表した。
レボドパ誘発ジスキネジアの病態機序についての総説を執筆した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
社会の高齢化に伴いパーキンソン病はパーキンソン・パンデミックと呼ばれるほど患者数が増加してきている。レボドパはパーキンソン病に最も有効な治療薬であるが、ウェアリング・オフやレボドパ誘発ジスキネジアといった運動合併症が治療上の最大の問題点である。根治療法が未開発の現在、レボドパ治療を最適化することがパーキンソン病治療において最も重要である。本研究の成果はレボドパ誘発ジスキネジアの病態機序の全容解明に寄与するものであった。さらにジスキネジアの治療法のいくつかを動物モデルにおいて検討した。今後ジスキネジアの病態機序に基づいた治療を実用化することができれば、パーキンソン病治療を進歩させることができる。
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