マイクロRNAを用いた脳小血管病の認知症・脳卒中発症予測モデルの確立

• 研究課題/領域番号: 20K16579
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分52020:神経内科学関連
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 祢津 智久 広島大学, 病院(医), 講師 (10457260)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2023年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2020年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
• キーワード: 迷走神経 / 大脳白質病変 / 脳小血管病 / 血管内皮機能 / ニューラルネットワーク解析 / マイクロRNA

研究開始時の研究の概要

大脳白質病変や脳微小出血といった脳小血管病を有する患者は、その重症度が認知症発症、脳卒中発症、脳卒中後の予後不良に関連する。
本研究では脳小血管病を有する患者において、アルツハイマー型認知症の診断に有効と示唆されている血液バイオマーカー、マイクロRNAが放射線画像的指標、生理学的検査指標、他の血液検査指標にどのように影響をあたえるか、認知症発症や脳卒中発症にどのように関連するかを検討する。さらにニューラルネットワーク解析を用いて、これらを予測する指標を見出し、最適な予測モデルの確立を目指していく。

研究実績の概要

脳小血管病の病態を反映する血液バイオマーカー（α2マクログロブリンやALPなど）、生理検査指標、口腔内環境の影響について本研究ではこれまで検討してきた。最終年度は、血清保存を行ってきた外来通院の患者82例（アルツハイマー型認知症33例、軽度認知障害20例、血管性認知症23例、その他6例）（平均74.5歳）の臨床的特徴をまとめた。MMSEの中央値25(4分位 21.3-28)、PVH、DSWMHの中央値は1であり、脳微小出血は18例（22.0％）に認めた。認知症病型別、白質病変重症度別に応じたマイクロRNAの網羅的探索をこころみたが有意な結果は得られず、「脳小血管病と自律神経指標の関連」を行い、多面的に脳小血管病の病態をアプローチする方針とした。
脳小血管病のひとつである白質病変の最大のリスク因子は年齢と高血圧であるが、血圧変動などの自律神経障害との関連も示唆されている。頸部超音波検査で評価しえる迷走神経サイズは自律神経障害がある症例はサイズが小さいことが示唆されているが、迷走神経サイズと白質病変の関連は明らかでなかった。心血管リスク因子を有する196例を対象に迷走神経サイズと白質病変との関連を調査すると、左右どちらの迷走神経サイズも白質病変の重症度と負に相関し、年齢や高血圧症などの因子で調整後も独立して関連した。
研究全体を通してマイクロRNAの検討に関しては有意義な結果は得られなかったが、2023年末から髄液Aβの測定が保険収載され臨床に応用されるようになっている。今後は髄液Aβ40/42に関連する血清マイクロRNAを同定することを軸とし、今回保存した血清、対象症例をvaridationに用いるなど今後の研究を展開していきたい。

研究成果

• [雑誌論文] Liver fibrosis index is associated with functional outcome among acute ischemic stroke patients (2024)
  • 著者名/発表者名: Eto Futoshi、Nezu Tomohisa、Aoki Shiro、Kuzume Daisuke、Hosomi Naohisa、Maruyama Hirofumi
  • 雑誌名: Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases 巻: 33 号: 2 ページ: 107537-107537
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2023.107537
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between Carotid Wall Shear Stress-Based Vascular Vector Flow Mapping and Cerebral Small Vessel Disease (2023)
  • 著者名/発表者名: Kamimura T, Aoki S, Nezu T, Eto F, Shiga Y, Nakamori M, Imamura E, Mizoue T, Wakabayashi S, Maruyama H.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ 巻: 30 号: 9 ページ: 1165-1175
  • DOI: 10.5551/jat.63756
  • ISSN: 1340-3478, 1880-3873
  • 年月日: 2023-09-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased Serum Alkaline Phosphatase and Functional Outcome in Patients with Acute Ischemic Stroke Presenting a Low Ankle–Brachial Index (2022)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Naito, Tomohisa Nezu, Naohisa Hosomi, Daisuke Kuzume, Shiro Aoki, Yuko Morimoto, Takeshi Yoshida, Teppei Kamimura, Yuji Shiga, Naoto Kinoshita, Hiroki Ueno, Hiroyuki Morino, Hirofumi Maruyama
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ 巻: 29 号: 5 ページ: 719-730
  • DOI: 10.5551/jat.62795
  • NAID: 130008007218
  • ISSN: 1340-3478, 1880-3873
  • 年月日: 2022-05-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predictors of Stroke Outcome Extracted from Multivariate Linear Discriminant Analysis or Neural Network Analysis (2022)
  • 著者名/発表者名: Tomohisa Nezu, Naohisa Hosomi, Kazumasa Yoshimura, Daisuke Kuzume, Hiroyuki Naito, Shiro Aoki, Yuko Morimoto, Masato Kinboshi, Takeshi Yoshida, Yuji Shiga, Naoto Kinoshita, Akira Furui, Genta Tabuchi, Hiroki Ueno, Toshio Tsuji, Hirofumi Maruyama
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ 巻: 29 号: 1 ページ: 99-110
  • DOI: 10.5551/jat.59642
  • NAID: 130008138821
  • ISSN: 1340-3478, 1880-3873
  • 年月日: 2022-01-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] The association between nutritional intake one week after admission and outcome in acute ischemic stroke patients (2022)
  • 著者名/発表者名: Eto F, Nezu T, Aoki S, Kamimura T, Naito H, Shiga Y, Hosomi N, Maruyama H.
  • 雑誌名: J Stroke Cerebrovasc Dis. 巻: 31 ページ: 106812-106812
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diffusion-Weighted Imaging Hyperintensities in Acute and Subacute-Phase Intracerebral Hemorrhage (2022)
  • 著者名/発表者名: Shiga Y, Aoki S, Tasaka S, Takeshita J, Kamimura T, Hara N, Shimomura R, Matsushima H, Nakamori M, Nezu T, Imamura E, Mizoue T, Wakabayashi S, Maruyama H.
  • 雑誌名: J Stroke Cerebrovasc Dis. 巻: 31 ページ: 106549-106549
  • 査読あり
• [雑誌論文] Short-term or long-term outcomes for stroke patients with cancer according to biological markers (2022)
  • 著者名/発表者名: Nezu T, Hosomi N, Aoki S, Naito H, Torii T, Kurashige T, Sugiura T, Kuzume D, Morimoto Y, Yoshida T, Yagita Y, Oyama N, Eto F, Shiga Y, Kinoshita N, Kamimura T, Ueno H, Ohshita T, Maruyama H.
  • 雑誌名: J Neurol Sci . 巻: 15 ページ: 120246-120246
  • 査読あり
• [雑誌論文] Assessment of Serum IgG Titers to Various Periodontal Pathogens Associated with Atrial Fibrillation in Acute Stroke Patients (2022)
  • 著者名/発表者名: Nezu T, Hosomi N, Aoki S, Nishi H, Nakamori M, Shiga Y, Imamura E, Shintani T, Kawaguchi H, Maruyama H.
  • 雑誌名: J Stroke Cerebrovasc Dis. 巻: 31 ページ: 106301-106301
  • 査読あり
• [雑誌論文] Utility of Magnetic Resonance Spectroscopy for the Progression of Neurological Symptoms in Lenticulostriate Artery Territory Infarction. (2021)
  • 著者名/発表者名: Shiga Y, Nezu T, Nakamori M, Hosomi N, Akiyama Y, Tachiyama K, Kamimura T, Kinoshita N, Hayashi Y, Matsushima H, Imamura E, Aoki S, Ueno H, Ohshita T, Wakabayashi S, Yamasaki F, Awai K, Maruyama H.
  • 雑誌名: J Stroke Cerebrovasc Dis. 巻: 30 号: 6 ページ: 105747-105747
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2021.105747
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Case of Neuronal Intranuclear Inclusion Disease With Dynamic Perfusion Changes Lacking Typical Signs on Diffusion-Weighted Imaging (2021)
  • 著者名/発表者名: Kikumoto Mai、Nezu Tomohisa、Shiga Yuji、Motoda Atsuko、Toko Megumi、Kurashige Takashi、Ueno Hiroki、Takahashi Tetsuya、Morino Hiroyuki、Sone Jun、Iwasaki Yasushi、Sobue Gen、Maruyama Hirofumi
  • 雑誌名: Neurology Genetics 巻: 7 号: 4
  • DOI: 10.1212/nxg.0000000000000601
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical characteristics and tumor markers in ischemic stroke patients with active cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Tomohisa Nezu, Naohisa Hosomi, Hiroyuki Naito, Shiro Aoki, Tsuyoshi Torii, Takashi Kurashige, Tomohito Sugiura, Daisuke Kuzume, Yuko Morimoto, Takeshi Yoshida, Yoshiki Yagita, Naoki Oyama, Yuji Shiga, Naoto Kinoshita, Teppei Kamimura, Hiroki Ueno, Tomohiko Ohshita, Hirofumi Maruyama
  • 雑誌名: Intern Emerg Med . 巻: - 号: 3 ページ: 735-741
  • DOI: 10.1007/s11739-021-02862-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Various effects of nutritional status on clinical outcomes after intracerebral hemorrhage (2021)
  • 著者名/発表者名: Yuji Shiga, Tomohisa Nezu, Ryo Shimomura, Kota Sato, Takahiro Himeno, Yuka Terasawa, Shiro Aoki, Naohisa Hosomi, Tatsuo Kohriyama, Hirofumi Maruyama
  • 雑誌名: Intern Emerg Med . 巻: - 号: 4 ページ: 1043-1052
  • DOI: 10.1007/s11739-021-02901-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] cnm-Positive Streptococcus mutans and diffusion-weighted imaging hyperintensities in acute intracerebral hemorrhage (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuji Shiga, Shiro Aoki, Naohisa Hosomi, Ryota Nomura, Masahiro Nakamori, Tomohisa Nezu, Keisuke Tachiyama, Teppei Kamimura, Naoto Kinoshita, Ryo Shimomura, Yuki Hayashi, Hayato Matsushima, Eiji Imamura, Hiroki Ueno, Shinichi Wakabayashi, Kazuhiko Nakano, Tatsuo Kohriyama, Hirofumi Maruyama
  • 雑誌名: Eur J Neurol . 巻: - 号: 5 ページ: 1581-1589
  • DOI: 10.1111/ene.14725
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of vascular compression on the rostral ventrolateral medulla for blood pressure variability in stroke patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomohisa Nezu, Naohisa Hosomi, Daisuke Kuzume , Hiroyuki Naito, Shiro Aoki, Yuko Morimoto, Masato Kinboshi, Yuji Shiga, Naoto Kinoshita, Hiroki Ueno, Hirofumi Maruyama
  • 雑誌名: J Hypertens . 巻: 38 号: 12 ページ: 2443-2450
  • DOI: 10.1097/hjh.0000000000002575
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association between periodontal disease due to Campylobacter rectus and cerebral microbleeds in acute stroke patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuji Shiga, Naohisa Hosomi, Tomohisa Nezu, Hiromi Nishi, Shiro Aoki, Masahiro Nakamori, Kenichi Ishikawa, Naoto Kinoshita, Eiji Imamura, Hiroki Ueno, Tomoaki Shintani, Hiroki Ohge, Hiroyuki Kawaguchi, Hidemi Kurihara, Shinichi Wakabayashi, Hirofumi Maruyama
  • 雑誌名: PLoS One . 巻: 15 号: 10 ページ: e0239773-e0239773
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0239773
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 血清α2マクログロブリンと脳小血管病マーカーとの関連 (2023)
  • 著者名/発表者名: 祢津智久、青木志郎、江藤太、都甲めぐみ、上村鉄兵、兼好健太、阿部貴文、丸山博文
  • 学会等名: 第48回日本脳卒中学会学術集会
• [学会発表] Biological markers of cancer-associated stroke and its clinical outcomes (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomohisa Nezu, Naohisa Hosomi, Hiroyuki Naito, Shiro Aoki, Tsuyoshi Torii, Takashi Kurashige, Tomohito Sugiura, Daisuke Kuzume, Yuko Morimoto, Yoshiki Yagita, Naoki Oyama, Yuji Shiga, Naoto Kinoshita, Hiroki Ueno, Hirofumi Maruyama
  • 学会等名: ESO-WSO CONFERENCE 2020
  • 国際学会
• [学会発表] 悪性腫瘍関連脳梗塞における血液マーカーと短期予後 (2020)
  • 著者名/発表者名: 祢津 智久、細見 直永、内藤 裕之、青木 志郎、鳥居 剛 、倉重 毅志 、杉浦 智仁、葛目 大輔、森本 優子、八木田 佳樹、大山 直紀、志賀 裕二、木下 直人、上野 弘貴、丸山 博文
  • 学会等名: 第45回日本脳卒中学会学術集会
• [学会発表] 脳小血管病のバイオマーカーと口腔内環境 (2020)
  • 著者名/発表者名: 祢津智久 細見直永 志賀裕二 青木志郎 丸山博文
  • 学会等名: 第45回日本脳卒中学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 悪性腫瘍関連脳梗塞の現状と課題 (2020)
  • 著者名/発表者名: 祢津智久 細見直永 内藤裕之 青木志郎 丸山博文
  • 学会等名: 第39回日本脳神経超音波学会
  • 招待講演