ショート＆ロングリードシーケンスによる成人白質脳症の包括的解析と新規遺伝子同定

• 研究課題/領域番号: 20K16581
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分52020:神経内科学関連
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 三宅 綾子 横浜市立大学, 医学研究科, 客員研究員 (10760184)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2020年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: leukoencephalopathy / genetics / exome / long-read

研究開始時の研究の概要

白質脳症は大脳白質を病変の主座とする疾患の総称である。原因疾患は多岐にわたり、遺伝性も含め全く病態の異なる疾患が混在する。申請者はこれまでに成人白質脳症の遺伝学的背景解析を行い、神経核内封入体病とcerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathyが成人白質脳症の2大疾患であることを明らかにしてきた。本研究では原因未同定の82例および新規に収集する50例の成人白質脳症の解析を通して、成人白質脳症の遺伝学的背景の包括的な解析、新規原因遺伝子の同定をめざす。

研究成果の概要

白質脳症の背景疾患は非常に多岐にわたり、疾患特異的な治療を考慮する上では正確な診断が必須となるが、臨床所見や画像所見のみでの診断は容易ではない。本研究では我々の先行研究で診断未確定であった81症例に対する再解析、および新規収集50症例の遺伝学的解析を通じて成人白質脳症の遺伝学的背景を明らかにすることを目標とした。診断未確定例の再解析では、コピー解析、ロングリードシーケンサー解析、RNAシーケンス解析で2例の原因が判明した。追加50症例の解析では神経核内封入体病5例、CADASIL6例を含む14例で遺伝学的原因が判明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

我々の先行研究、本研究を通じて、成人白質脳症患者160症例の遺伝学的解析を行い、17例がNIID、17例がCADASILであった。その他は稀少疾患でありCSF1R、EIF2B2、POLR3A、L2HGDH、TUBB4A、YWHAE、DARS2、HTRA1、RRM2B、COL4A1解析のバリアントが原因である症例が1例ずつで、原因が判明したのは44例/160例（27.5％）であった。
本研究により成人白質脳症の遺伝学的背景の一端が明らかとなり、成人白質脳症の診断、治療に有益なデータを提供できたと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Case Report: Anti-MOG Antibody Seroconversion Accompanied by Dimethyl Fumarate Treatment (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Keita、Takeuchi Hideyuki、Fukai Ryoko、Nakamura Haruko、Morihara Keisuke、Higashiyama Yuichi、Takahashi Toshiyuki、Doi Hiroshi、Tanaka Fumiaki
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 12 ページ: 625465-625465
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.625465
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SGTA associates with intracellular aggregates in neurodegenerative diseases (2021)
  • 著者名/発表者名: Kubota Shun、Doi Hiroshi、Koyano Shigeru、Tanaka Kenichi、Komiya Hiroyasu、Katsumoto Atsuko、Ikeda Shingo、Hashiguchi Shunta、Nakamura Haruko、Fukai Ryoko、Takahashi Keita、Kunii Misako、Tada Mikiko、Takeuchi Hideyuki、Tanaka Fumiaki
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 14 号: 1 ページ: 59-59
  • DOI: 10.1186/s13041-021-00770-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reply to "GGC Repeat Expansion of NOTCH2NLC is Rare in European Leukoencephalopathy" (2020)
  • 著者名/発表者名: Doi H, Okubo M, Fukai R, Fujita A, Mitsuhashi S, Takahashi K, Kunii M, Tada M, Fukuda H, Mizuguchi T, Miyatake S, Miyake N, Sone J, Sobue G, Takeuchi H, Matsumoto N and Tanaka F
  • 雑誌名: Ann Neurol 巻: 88 号: 3 ページ: 642-643
  • DOI: 10.1002/ana.25819
  • 査読あり