筋萎縮性側索硬化症における液-液相分離制御シャペロンの機能解析

• 研究課題/領域番号: 20K16583
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分52020:神経内科学関連
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 七浦 仁紀 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (00827909)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2020年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 筋萎縮性側索硬化症 / 前頭側頭型認知症 / 液-液相分離 / シャペロン / アミロイド / 神経変性疾患

研究開始時の研究の概要

筋萎縮性側索硬化症（ALS）をはじめとする神経変性疾患は、細胞内に蛋白凝集体を呈する疾患であるが、詳細な病態発症機序が未解明のため、有効な治療法はない。近年、ALS や関連疾患に、液-液相分離の制御異常が関連していることが明らかとなってきた。FUSやhnRNPA2などのRNA結合蛋白は液-液相分離するが、これらに生じた遺伝子変異がALSの原因となることが報告されている。本研究では、液-液相分離する蛋白質、および制御機能をもつシャペロンに関して、分野横断的解析を行うことにより、ALSをはじめとする神経変性疾患の病態発症機序を解明し、治療法の開発に繋げることを目指す。

研究成果の概要

筋萎縮性側索硬化症（ALS）をはじめとする神経変性疾患は、細胞内にタンパク質凝集体を呈する疾患である。近年、ALSや関連疾患における凝集体形成に、液-液相分離の制御異常が関連していることが明らかとなってきた。また相分離を制御するシャペロンについても報告されている。本研究では、生化学的解析や生物物理学的解析などの分野横断的な手法を用いて、ALSで生じる毒性ペプチドが、相分離制御シャペロンの機能を阻害する詳細なメカニズムを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、毒性ペプチドが、相分離制御シャペロンの機能を阻害する詳細な分子メカニズムが明らかとなった。相分離の制御とその破綻に着目した本研究成果から、ALSをはじめとする神経変性疾患の病態解明、新たな治療法開発につながることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Serum Alkaline Phosphatase in Cryptogenic Stroke Cases with Active Cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Izumi Tesseki、Nanaura Hitoki、Iguchi Naohiko、Ozaki Maki、Sugie Kazuma
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 61 号: 5 ページ: 639-646
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.7550-21
  • NAID: 130008165973
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2022-03-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] C9orf72-Derived Proline:Arginine Poly-Dipeptides Modulate Cytoskeleton and Mechanical Stress Response (2022)
  • 著者名/発表者名: Shiota Tomo、Nagata Riko、Kikuchi Sotaro、Nanaura Hitoki、Matsubayashi Masaya、Nakanishi Mari、Kobashigawa Shinko、Isozumi Noriyoshi、Kiriyama Takao、Nagayama Kazuaki、Sugie Kazuma、Yamashiro Yoshito、Mori Eiichiro
  • 雑誌名: Frontiers in Cell and Developmental Biology 巻: 10 ページ: 750829-750829
  • DOI: 10.3389/fcell.2022.750829
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] C9orf72-derived arginine-rich poly-dipeptides impede phase modifiers (2021)
  • 著者名/発表者名: Nanaura Hitoki、Aiba Yuichiro、Nakanishi Mari、Shiota Tomo、Hibino Masaki、Kikuchi Sotaro、Nagata Riko、Morikawa Naritaka、Iguchi Naohiko、Kiriyama Takao、Nagamori Shushi、Sugie Kazuma、Saio Tomohide、Yoshizawa Takuya、Mori Eiichiro et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 5301-5301
  • DOI: 10.1038/s41467-021-25560-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Anti-programmed cell death-1 (PD-1) monoclonal antibodies involve reversible cranial dura matter (2021)
  • 著者名/発表者名: Kataoka Hiroshi、Shimada Daisuke、Nanaura Hitoki、Sugie Kazuma
  • 雑誌名: Oxford Medical Case Reports 巻: 2021 号: 9
  • DOI: 10.1093/omcr/omab077
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Zonisamide for the Efficacy of Sleep Abnormality in Parkinson's Disease (ZEAL Study): A Protocol for Randomized Controlled Trials (2021)
  • 著者名/発表者名: Kataoka Hiroshi、Isogawa Masahiro、Inoue Takashi、Hasebe Miyoko、Takashima Ryuzo、Kasama Shu、Nanaura Hitoki、Kiriyama Takao、Kasahara Masato、Sugie Kazuma
  • 雑誌名: Frontiers in Neurology 巻: 12
  • DOI: 10.3389/fneur.2021.741307
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 27‐Hydroxycholesterol regulates human SLC22A12 gene expression through estrogen receptor action (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsubayashi M、Sakaguchi YM.、Sahara Y、Nanaura H、Kikuchi S、Asghari A、Bui L、Kobashigawa S、Nakanishi M、Nagata R、Matsui TK.、Kashino G、Hasegawa M、Takasawa S、Eriguchi M、Tsuruya K、Nagamori S、Sugie K、Nakagawa T、Takasato M、Umetani M、Mori E
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 35 号: 1
  • DOI: 10.1096/fj.202002077r
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Proteolytic cleavage of Podocin by Matriptase exacerbates podocyte injury (2020)
  • 著者名/発表者名: Ozawa Shota、Matsubayashi Masaya、Nanaura Hitoki、Yanagita Motoko、Mori Kiyoshi、Asanuma Katsuhiko、Kajiwara Nobuyuki、Hayashi Kazuyuki、Ohashi Hiroshi、Kasahara Masato、Yokoi Hideki、Kataoka Hiroaki、Mori Eiichiro、Nakagawa Takahiko
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 295 号: 47 ページ: 16002-16012
  • DOI: 10.1074/jbc.ra120.013721
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of the ATR kinase enhances 5-FU sensitivity independently of nonhomologous end-joining and homologous recombination repair pathways (2020)
  • 著者名/発表者名: Ito Soichiro S.、Nakagawa Yosuke、Matsubayashi Masaya、Sakaguchi Yoshihiko M.、Kobashigawa Shinko、Matsui Takeshi K.、Nanaura Hitoki、Nakanishi Mari、Kitayoshi Fumika、Kikuchi Sotaro、Kajihara Atsuhisa、Tamaki Shigehiro、Sugie Kazuma、Kashino Genro、Takahashi Akihisa、Hasegawa Masatoshi、Mori Eiichiro、Kirita Tadaaki
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 295 号: 37 ページ: 12946-12961
  • DOI: 10.1074/jbc.ra120.013726
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Brainstem organoids from human pluripotent stem cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Nobuyuki Eura, Takeshi K. Matsui, Joachim Luginbuhl, Masaya Matsubayashi, Hitoki Nanaura, Tomo Shiota, Kaoru Kinugawa, Naohiko Iguchi, Takao Kiriyama, Canbin Zheng, Tsukasa Kouno, Yan Jun Lan, Pornparn Kongpracha, Pattama Wiriyasermkul, Yoshihiko M. Sakaguchi, Riko Nagata, Tomoya Komeda, Naritaka Morikawa, et al.
  • 雑誌名: Frontiers in Neuroscience 巻: - ページ: 00538-00538
  • DOI: 10.3389/fnins.2020.00538
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Dysfunction of molecular chaperones for phase separating proteins in ALS (2021)
  • 著者名/発表者名: 七浦仁紀、塩田智、森英一朗、杉江和馬
  • 学会等名: 第62回 日本神経学会学術大会
• [学会発表] C9orf72-derived PR poly-dipeptides target Kapβ2 through NLS binding site and dysregulate LLPS (2020)
  • 著者名/発表者名: 七浦 仁紀, 塩田 智, 森 英一朗, 杉江 和馬
  • 学会等名: 第61回日本神経学会学術大会