研究課題
若手研究
本研究では、なぜ筋萎縮性側索硬化症(ALS)では運動ニューロンが選択的に変性するのかを、その解剖学的な特徴である長大な軸索に着目して解析する。申請者はALS患者の人工多能性幹細胞(iPS細胞)を樹立し、分化誘導した変異運動ニューロンの突起伸長が抑制されることを確認した。さらに、RNAシークエンスより変異運動ニューロン軸索で発現が低下している新規病態関連因子を見出した。今回は、その因子がゼブラフィッシュなどの動物モデルにおいても神経突起や運動機能に影響するかを確認し、さらにマイクロアレイによる下流経路の解析により、どのように神経突起伸長抑制や運動ニューロン変性を来すかを解析する。
筋萎縮性側索硬化症(ALS)の運動ニューロン選択的変性の原因解明を目標としTARDBP変異ALS患者の人工多能性幹細胞 (iPS細胞)由来運動ニューロン(iMN)を用いて、軸索分画のRNAシークエンス (RNA-Seq)を行い、変異軸索で発現が減少し、神経突起伸長に関与するPHOX2Bを見出した。さらに、PHOX2Bが豊富かつALSで保たれやすい自律神経と、運動ニューロンのRNA発現比較を行い、PHOX2Bの下流標的遺伝子候補を絞り込んだ。
筋萎縮性側索硬化症(ALS)は成人発症難治性進行性の致死的な神経変性疾患である。病態は未解明で根本的治療法はない。PHOX2BはALSで発症後長期まで保たれる自律神経等に多く含まれるが、これまでALSとの関連が指摘されていなかった。PHOX2Bの下流に位置する治療標的を見出すことは、ALS病態解明と新規治療法開発につながると考える。さらにPHOX2B mRNAはTARDBP mRNAやそのタンパクTDP-43との相互作用や結合が確認され、PHOX2B下流の治療標的研究は、患者病理でみられるような細胞内TDP-43異常凝集をきたす神経筋疾患群の病態研究にも貢献する可能性がある。
すべて 2023 2021 2020 その他
すべて 雑誌論文 (1件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (7件) (うち国際学会 3件) 備考 (2件)
Stem Cell Reports
巻: 16 号: 6 ページ: 1527-1541
10.1016/j.stemcr.2021.04.021
https://www.tohoku.ac.jp/japanese/2021/05/press20210528-01-als.html