我が国で発見された遺伝性ニューロパチーの新規原因遺伝子から探る病態機序の解明

• 研究課題/領域番号: 20K16604
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分52020:神経内科学関連
• 研究機関: 鹿児島大学
• 研究代表者: 樋口 雄二郎 鹿児島大学, 医歯学域鹿児島大学病院, 助教 (10867724)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2020年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: シャルコー・マリー・トゥース病 / Charcot-Marie-Tooth病 / 遺伝性ニューロパチー / MME / ネプリライシン / COA7 / エクソーム解析 / 新規原因遺伝子 / Charcot-Marie- Tooth病

研究開始時の研究の概要

遺伝性ニューロパチー(IPN)の代表であるCharcot-Marie-Tooth病(CMT)は末梢神経系が主に障害される遺伝性神経疾患である。申請者らの研究室は、2007年以降一貫して本邦のCMT遺伝子検査を継続し、多くの病型やCMT新規遺伝子を報告してきた。CMT/IPNは非常に多様であり、まだ未解明な部分が多く、有効な治療法も確立しておらず、病態解明および革新的な新薬の開発が急務である。本研究では、CMT遺伝子検査を継続しつつ、新規原因遺伝子を同定し、臨床・遺伝学・病理学的解析を行い、さらに病態モデル細胞・疾患モデル生物を樹立・解析することで、CMTの病態解明および治療法開発を目指す。

研究成果の概要

新規のCMT患者500人の遺伝子検査を継続して実施し、これまでに解析したCMT患者累計2598例の臨床的・遺伝学的特徴をまとめ学術論文として報告した。我々が同定した新規原因遺伝子であるCOA7変異を有する7家系を同定し、表現型を詳細に評価し、ニューロパチー、小脳失調だけでなく、錐体外路徴候、痙性など多彩な神経徴候を呈することを明らかにした。新規候補遺伝子Gene Xについては、計5家系を同定し、表現型の解析、家系分析データ、機能解析を進めた。Gene XのショウジョウバエKDモデルは樹立・解析を完了し、病態メカニズムを解明した。さらにノックインマウスモデルの樹立し、表現型解析を進行中である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

シャルコー・マリー・トゥース(CMT)病は末梢神経系が主に障害される遺伝性神経疾患である。本研究では、全国から依頼のあった新規のCMT患者500人の遺伝子検査を継続して実施し、これまでに解析した累計2598例の臨床的・遺伝学的特徴をまとめ学術論文として報告した。また、我々が同定した新規原因遺伝子であるMMEおよびCOA7変異を有する家系を多数同定し、表現型の多様性を明らかにした。さらに新規候補遺伝子については、計5家系を同定し、表現型の解析、家系分析データ、機能解析を進めた。本研究の成果は、本邦のCMT患者の遺伝子診断を確定し、CMTの病態解明や有効な治療法開発に寄与するものである。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical genetics of Charcot-Marie-Tooth disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Yujiro Higuchi and Hiroshi Takashima
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: - 号: 3 ページ: 199-214
  • DOI: 10.1038/s10038-022-01031-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Complex hereditary peripheral neuropathies caused by novel variants in mitochondrial-related nuclear genes (2022)
  • 著者名/発表者名: Hiramatsu Yu、Okamoto Yuji、Yoshimura Akiko、Yuan Jun-Hui、Ando Masahiro、Higuchi Yujiro、Hashiguchi Akihiro、Matsuura Eiji、Takashima Hiroshi et al.
  • 雑誌名: Journal of Neurology 巻: - 号: 8 ページ: 4129-4140
  • DOI: 10.1007/s00415-022-11026-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An NEFH founder mutation causes broad phenotypic spectrum in multiple Japanese families (2022)
  • 著者名/発表者名: Ando Masahiro、Higuchi Yujiro、Okamoto Yuji、Yuan Junhui、Yoshimura Akiko、Takei Jun、Taniguchi Takaki、Hiramatsu Yu、Sakiyama Yusuke、Hashiguchi Akihiro、Matsuura Eiji、Nakagawa Hiroto、Sonoda Ken、Yamashita Toru、Tamura Akiko、Terasawa Hideo、Mitsui Jun、Ishiura Hiroyuki、Tsuji Shoji、Takashima Hiroshi
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: - 号: 7 ページ: 399-403
  • DOI: 10.1038/s10038-022-01019-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elderly patients with suspected Charcot-Marie-Tooth disease should be tested for the TTR gene for effective treatments (2022)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi Takaki、Ando Masahiro、Okamoto Yuji、Yoshimura Akiko、Higuchi Yujiro、Hashiguchi Akihiro、Matsuda Nozomu、Yamamoto Mamoru、Dohi Eisuke、Takahashi Makoto、Yoshino Masanao、Nomura Taichi、Matsushima Masaaki、Yabe Ichiro、Sanpei Yui、Ishiura Hiroyuki、Mitsui Jun、Nakagawa Masanori、Tsuji Shoji、Takashima Hiroshi
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: - 号: 6 ページ: 353-362
  • DOI: 10.1038/s10038-021-01005-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The first case of infantile-onset multisystem neurologic, endocrine, and pancreatic disease caused by novel PTRH2 mutation in Japan (2022)
  • 著者名/発表者名: Ando Masahiro、Higuchi Yujiro、Takeuchi Mika、Hashiguchi Akihiro、Takashima Hiroshi
  • 雑誌名: Neurological Sciences 巻: 43 号: 3 ページ: 2133-2136
  • DOI: 10.1007/s10072-021-05817-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevalence of Fragile X-Associated Tremor/Ataxia Syndrome in Patients with Cerebellar Ataxia in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Higuchi Yujiro、Ando Masahiro、Yoshimura Akiko、Hakotani Satoshi、Koba Yuki、Sakiyama Yusuke、Hiramatsu Yu、Tashiro Yuichi、Maki Yoshimitsu、Hashiguchi Akihiro、Yuan Junhui、Okamoto Yuji、Matsuura Eiji、Takashima Hiroshi
  • 雑誌名: The Cerebellum 巻: - 号: 5 ページ: 851-860
  • DOI: 10.1007/s12311-021-01323-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic spectrum of Charcot-Marie-Tooth disease associated with myelin protein zero gene variants in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Takaki Taniguchi, Masahiro Ando, Yuji Okamoto, Akiko Yoshimura, Yujiro Higuchi, Akihiro Hashiguchi, Kensuke Shiga, Arisa Hayashida, Taku Hatano, Hiroyuki Ishiura, Jun Mitsui, Nobutaka Hattori, Toshiki Mizuno, Masanori Nakagawa, Shoji Tsuji, Hiroshi Takashima
  • 雑誌名: Clinical Genetics 巻: 99 号: 3 ページ: 359-375
  • DOI: 10.1111/cge.13881
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical features of inherited neuropathy with BSCL2 mutations in Japan. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishihara S, Okamoto Y, Tanabe H, Yoshimura A, Higuchi Y, Yuan JH, Hashiguchi A, Ishiura H, Mitsui J, Suwazono S, Oya Y, Sasaki M, Nakagawa M, Tsuji S, Ohya Y, Takashima H
  • 雑誌名: J Peripher Nerv Syst 巻: - 号: 2 ページ: 000-001
  • DOI: 10.1111/jns.12369
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GARS変異による遺伝性末梢神経障害7例の臨床的特徴 (2020)
  • 著者名/発表者名: 橋口昭大、吉村明子、安藤 匡宏、樋口雄二郎、中村友規、岡本裕嗣、松浦英治、髙嶋 博
  • 雑誌名: 末梢神経 巻: 31 ページ: 98-104
  • 査読あり
• [学会発表] MME(ネプリライシン)遺伝子異常による常染色体劣性遺伝型CMTの臨床・遺伝学的検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 樋口雄二郎
  • 学会等名: 第32回日本末梢神経学会
• [学会発表] ニューロパチーの遺伝学 最新の知見（シンポジウム 日本初 遺伝性神経筋疾患 最新の発見） (2020)
  • 著者名/発表者名: 樋口雄二郎
  • 学会等名: 第61回日本神経学会学術大会
  • 招待講演